病例简史：
第一次就诊
患者，63 岁，白人男性。因咳嗽 2 年就诊，既往无吸烟史。
患者两年前曾去过南美旅行，并有过一次上呼吸道感染。尔后患者呈现干咳，夜间加剧。家庭医生予以抗生素医治后无改进，改用沙美特罗联合氟替卡松雾化吸入后，症状稍有好转。
患者既往有 5 年的间歇性关节肌肉痛、2 年盗汗史（就诊时已彻底缓解）。关节痛首要累及颈、肩、腕、手、髋和踝，每次发作继续约 2 周，之后可彻底缓解。开端 2 年，患者就诊于风湿科，查抗核抗体（类风湿因子、可提取的核抗原、抗环瓜氨酸肽抗体）、HLA-B27 阴性；PPD 实验阴性，肺印象学查看及腹部 B 超无阳性发现。患者还有双下肢洼陷性水肿史 2 年（考虑静脉淤血），并因而运用加压弹力袜。患者无吸烟史，仅有极少数喝酒；无宠物养殖；素常按需运用雾化吸入剂以及布洛芬。
辅佐查看：肺功用测验：成果无殊，流速-容量曲线正常；支气管激起实验阴性，乙酰甲胆碱最大吸入剂量 16 mg/mL 时 FEV1 下降 9%，占估计值 89%。胸部 CT 示轻度支气管扩张，无其他反常。
患者回绝行食管 PH 监测，可是赞同承受 PPI 医治。
三年后的第2次就诊
尔后的两年半里，患者并未进行随访，因而他的咳嗽状况不得而知。两年半后，患者呈现了新的症状：肠道胀气、饱胀感和少数腹泻，其时患者未予注重。尔后腹泻在 6 周内逐步减轻，胀气则在数月内逐步缓解。患者以为这是由于他增加了膳食纤维的摄入。消化道症状呈现两个月后，患者突发严峻腿疼至难以行走。数日后痛苦有所缓解，可是仍有肌肉关节痛并伴有间歇性咳嗽，服用 PPI 后，症状无缓解。
腿疼发作一个月后，患者又呈现了严峻的头痛。头疼继续了两天，而且呈现一过性的双目失明。患者因而于急诊就诊，查 CRP：44.7 mg/L（正常值<3 mg/L），血沉：69 mm/H（正常值<25 mm/h），血红蛋白 135 g/L，白细胞计数 8.7×109 L，N%：84%，L%：10.3%，血电解质和肌酐正常，头颅 CT 正常。故开端确诊为颞动脉炎及风湿性多肌痛。患者开端服用泼尼松 60 mg qd 医治并转诊至风湿科。
2 天后患者头痛缓解，未再呈现失明。数周后颞动脉活检报告示未见血管炎体现。考虑到患者神经系统症状在服用泼尼松后敏捷缓解，患者继续服用泼尼松并随访了数月。患者标明他的缓慢肌肉关节痛有了明显的缓解，咳嗽和长时间站立后的下肢水肿也有了细微缓解。可是当泼尼松逐步减量至 10 mg qd 时，患者的咳嗽和关节痛加剧，而神经系统症状没有复发，患者再次至呼吸科就诊。
意外的发现
患者就诊于呼吸科，查胸腹部 CT 提示轻度间质性肺水肿和轻度双侧胸膜渗出，肺主动脉直径扩张至 30.9 mm，少数心包积液；腹部数个肿大淋巴结，考虑淋巴瘤或许大，近端空肠局灶扩张不良，肠壁增厚（图 1）。查体未触及浅表淋巴结肿大。因高度置疑淋巴瘤，主张行剖腹探查及淋巴结切除活检术。
图 1 患者 CT 冠状位重建，示肠系膜边际淋巴结肿大
活检成果提示革兰阳性杆菌，考虑 Whipple 病或许性大（图 2）。直接 16s 基因测序判定出了 Tropheryma whipplei 的 DNA。淋巴结活检示肉芽肿性炎症伴很多泡沫细胞，PAS 染色阳性，形态学特色契合 T. whipplei。患者血培育阴性。
图 2 活检成果：A（低倍镜，伊红苏木精（HE）染色）示腹腔淋巴结明显反常，正常结构消失，代之以很多巨噬细胞（部分泡沫细胞化），偶见巨细胞；B（高倍镜，HE 染色）示泡沫细胞伴嗜酸粒细胞；C（高倍镜，过碘酸希夫（PAS）染色）；D（高倍镜，WS 法银染色）示很多胞内微生物，其形态学契合 Tropheryma whipplei
请感染科会诊后主张患者运用静脉头孢曲松 2 周，续以口服 TMP-SMZ 片（160 mg TMP + 800 mg SMZ）bid，泼尼松逐步减量后停用。随访两周后，患者新发心脏缩短期杂音。心超提示二叶式主动脉瓣左室面有一活动性赘生物（长 7 mm，宽 6 mm）、轻度主动脉狭隘以及中度主动脉瓣关闭不全，缩短期肺动脉压不能丈量（图 3）。患者此刻没有发热、心脏病症状或是感染性心内膜炎的栓塞症状。患者三次血培育阴性。
图 3 经食管心超示主动脉瓣无冠窦有一活动性赘生物。
请心内科会诊，考虑赘生物为 Whipple 病的并发症或许性大，主张抗菌药物医治并随访。开端抗菌药物医治两周后，患者的咳嗽、水肿、肌肉关节痛以及疲倦感彻底缓解。屡次心超提示赘生物在开端医治后六个月时治好，并留传有瓣膜返流（图 4）。
图 4 开端医治后 6 个月，经食管心超示主动脉瓣无冠窦的活动性赘生物已消失
病例点评
成人咳嗽继续超越 8 周称为缓慢咳嗽，这是临床上常见的症状，其常见的病因是支气管扩张、胃食管反流综合征（GERS）、嗜酸粒细胞性支气管炎以及上呼吸道咳嗽综合征（UACS，又称鼻后滴漏综合征，PNDS）。
UACS/PNDS
界说：UACS 是鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或直接影响咳嗽感受器，导致以咳嗽为首要体现的综合征。除了鼻部疾病，UACS 还常与咽喉部的疾病有关。由于现在无法清晰该种咳嗽是由鼻后滴流仍是由炎症影响引起，2006 年美国咳嗽诊治攻略主张用上呼吸道咳嗽综合征代替鼻后滴流综合征。
UACS 的症状除咳嗽、咳痰外，还可有鼻塞、鼻腔分泌物增多、频频清嗓、咽后粘液附着、鼻后滴流感；此外还有变应性鼻炎、鼻-鼻窦炎、咽炎、喉炎等原发疾病的症状。其确诊触及鼻、鼻窦、咽、喉等多种根底疾病，难以单纯经过病史及体格查看清晰确诊，针对根底疾病医治能有用缓解咳嗽时方能清晰确诊。
关于非吸烟人群，常见的原因则包含了 GERS、哮喘以及 UACS，（编者按：除此以外，长时间触摸粉尘、服用 ACEI 以及缓慢心功用不全也是引起咳嗽的重要原因。）可是这些都不是本例患者的病因。患者除了咳嗽以外的其他症状（水肿、关节肌肉痛、盗汗、腹泻、头痛等）也标明他所患的是一种全身性的疾病。在本例患者中，Whipple 病才是真实的病因。
Whipple 病
Whipple 病是一种稀有的累及多器官的缓慢感染病。其病原体为 T. whipplei，是一种普遍存在的环境微生物。一般以为它经过粪-口传达。这种病原体是人体中成长最慢的细菌之一，需求约 18 天才干繁衍一代。本病的易感要素包含男性、白人、中年、卫生条件较差、特别的基因易理性等。
1. Whipple 病有多样的临床体现，首要包含：
（1）经典型：首要累及消化道，十分稀有。中心体现为体重减轻、腹泻或腹痛、关节痛或关节炎，但三者未必一起呈现。关节痛常见于前驱期，可先于典型肠道体现数月乃至数年，常体现为血清阴性的、游走性的、累及外周小关节为主的非破坏性关节病，易误诊为关节炎。
（2）肠外限制型：肠外器官劳累，如感染性心内膜炎、中枢神经系统（CNS）感染（特异性体现为进行性核上性眼肌麻木伴眼-咀嚼肌节律性运动或眼-面肌节律性运动，非特异性体现则包含头痛、癫痫、认知障碍、脑膜影响征、周围神经病等）、眼部感染（葡萄膜炎）、肺部或胸膜感染（肺部渗出或胸膜渗出）、淋巴结肿大等。肠外器官累及既可独自发作也可与经典型 Whipple 病一起发作。超越对折的 Whipple 病患者脑脊液中可查出 T. whipplei，但绝大部分没有 CNS 劳累症状；神经系统损害常为不彻底可逆，而且提示预后不良。
（3）急性自限型：多见于儿童，首要包含急性胃肠炎、急性呼吸道感染，体现为急性自限性的咳嗽、腹泻、低热。
（4）无症状携带者：一旦由于其他原因形成免疫功用下降（如运用激素、TNF 抑制剂），则可发展为前述任一类型。
虽然咳嗽在许多 Whipple 病患者中都能够见到，可是 Whipple 病却是缓慢咳嗽的稀有原因。咳嗽是本病例的中心症状。在一个小样本研讨中，有呼吸系统症状的 Whipple 病患者常见的症状包含气短、干咳，印象学体现则有肺间质性病变、胸膜渗出以及纵隔淋巴结肿大。
2. Whipple 病的确诊
本例中患者是在淋巴结活检后偶然间发现 T. whipplei 而确诊出 Whipple 病的，其他可用于确诊的办法还有胃镜活检和免疫组化染色。
活检镜下肉眼表可见浅黄色的十二指肠粘膜以及淋巴管扩张，镜下可见肠粘膜固有层内含很多吞噬有 PAS 染色阳性杆菌的泡沫细胞；由于分枝杆菌也可为 PAS 染色阳性，故可行抗酸染色以资辨别。PAS 染色阳性的吞噬细胞可于细菌彻底铲除后继续存在数年，其存在不代表医治失利。国外尚有 T. whipplei 特异性抗体供免疫组化染色，其阳性早于 PAS 阳性泡沫细胞的呈现，且可用于效果判别。除消化道活检外，大部分患者的粪便、唾液以及有肺部劳累者的支气管肺泡灌洗液中也可检出 T. whipplei。
CR 法检测 16S 核糖体 RNA 基因具有很高的特异性和敏理性，可是这不能用于独自确诊 Whipple 病。关于限制型 whipple 病不伴有消化道累及者，劳累器官样本的活检以及 PCR 检测是仅有的确诊办法，此刻胃镜活检及粪便、唾液查验难有阳性发现。培育对本病的确诊没有很大的协助，由于 T. whipplei 成长很慢而且需求特别的培育技能。血清学检测不具有特异性。
3. Whipple 病的医治
现在关于 Whipple 病医治的随机行列研讨没有得出结论，首要是经过病例研讨来辅导医治。一线医治计划为头孢曲松 2 g qd 共 2 周，继以 1 年的复方新诺明 960 mg bid，其治好率高于单用四环素类药物，尤其是累及中枢神经系统时更是如此。关于磺胺类药物过敏的患者或是坚持单纯口服药物医治的患者，多西环素加羟氯喹或许是头孢曲松加磺胺类药物的代替计划。值得注意的是，近年来一些体外药敏实验现已报导了磺胺耐药菌的呈现，其耐药性具有地域差异。单纯抗菌药物医治关于 Whipple 病相关的心内膜炎往往是有用的。
Whipple 病另一个闻名之处在于它常常「假装」成其他炎性疾病（比方结节病），因而许多患者往往会承受糖皮质激素医治。虽然有些文献报导了使用糖皮质激素后，相关症状缓解，但更多的文献则报导了使用激素后的症状恶化。医治前使用免疫抑制剂除恶化症状、缩短前驱期外，仍是医治后免疫重建反响综合征发作的风险要素。鉴于 T. whipplei 感染者（包含带菌者）的常见性，国外有学者主张在使用免疫抑制剂曾经惯例筛查 Whipple 病。
这个病例展现了辨认 Whipple 病的困难之处，它的稀有性以及临床体现的非特异性往往导致了确诊的滞后（部分病例在症状呈现 2～6 年后才被确诊）。因而，关于不明原因的关节痛、有消化道或全身性症状的患者，都应该想到缓慢 T.whipplei 感染的或许性。
原文：Damaraju D, Steiner T, Wade J, Gin K, FitzGerald JM. CLINICAL PROBLEM-SOLVING. A Surprising Cause of Chronic Cough. N Engl J Med 2015 2015-08-06;373(6):561-6.
参考文献：
1. Marth T. Systematic review: Whipple's disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2015 2015-04-01;41(8):709-24.
2. Marth T, Moos V, Muller C, Biagi F, Schneider T. Tropheryma whipplei infection and Whipple's disease. LANCET INFECT DIS 2016 2016-02-05.
翻译及修改：大白猫的小白鼠
校正：蛋蛋
审理：虞胜镭
专家审阅：金嘉琳
本文经复旦大学隶属华山医院感染科官方「华山感染」授权转载，未经作者赞同制止转载
点击此处，重视复旦大学隶属华山医院感染科更多学术内容。
