2015 年的新英格兰医学杂志上宣布了麻省总院供给的一个有意思的 PLA2R 抗体阳性的膜性肾病伴肾癌的病例，带给了咱们一些不同的见地，咱们一同学习一下吧。
病例介绍
72 岁晚年女人，因「肾脏新呈现的肿块」就诊。
现病史：1 年半前患者曾因右侧腰部阵发性痛苦在多米尼加共和国就诊，其时查看有血尿（或许与肾结石有关），给予不知名的口服药物医治，肢体痛苦缓解后未再随访。2 周前患者再次呈现双侧背部和腰部痛苦，腹部超声查看提示右肾下极部分外生性肿块（2.8 cm×2.6 cm× 2.5 cm），伴有内部血流混合回声。未见肾积水或肾结石，肾脏巨细正常。
患者被转诊至肾脏专科。患者主诉有头痛，厌恶和便秘。没有腹痛或盆腔痛苦，无血尿、泡沫尿，不伴体重减轻、胃口减退、外周或颜面部的水肿或皮疹。
既往史包含缓慢肾脏病 CKD4 期（基线血肌酐水平是 1.8 mg/dl，即 159.1μmol/l）、2 型糖尿病 DM、高血压病、高脂血症、骨关节炎、耳鸣、双侧感音神经性听力损失。手术史包含阑尾切除术和子宫切除术。运用的药物包含阿司匹林、阿托伐他汀、阿替洛尔、氯噻酮、西列他汀和硫酸铁。
个人史：患者 1 年多前从多米尼加共和国移民至美国。已生育 4 名子女，现在退休。有吸烟史 30 余年，每日吸烟 2-5 支。不喝酒，不运用不合法药物。无肾脏病，肾结石或癌症宗族史。
体格查看：体温 36.5℃，脉息 60 次/分，血压 154/71 mmHg，氧饱和度 98%。右下象限和腹部正中切断愈合杰出。腹软，无触痛，未扪及肿块。无肋脊角压痛、无腹股沟淋巴结肿大或周围水肿存在。其他体格查看均正常。
实验室查看：血常规：白细胞计数 7030/mm3，血红蛋白 11 g/dL，红细胞压积 36.2%，血小板计数 247000/mm3。尿常规：比重 1.008，PH 7.0, 隐血 1+，蛋白 3+，红细胞 5-10/HP，白细胞 0-2/HP，尿胆红素和尿糖均阴性。尿肌酐 40 mg/dl，尿白蛋白 212.3 mg/dl，尿白蛋白/尿肌酐比值（ACR）5307.5，尿总蛋白 265 mg/dl，尿总蛋白/肌酐比值 6.63
生化目标：Na+ 141mmol/l，K+ 4.2 mmol/1，Cl- 100 mmol/1，Ca2+ 9.6 mg/1，P3+ 3.2 mg/d1，CO2-CP 29 mmol/l，BUN 30 mg/dl，Scr1.62 mg/dl，FBG 132 mg/dl，HbA1c 7.5%；白蛋白 3.8 g/dl，25-（OH）-D 16ng/ml，PTH 53pg/ml；铁代谢目标：血清铁 72ug/dl，总铁结合力 349ug/dl，铁蛋白 27ug/l。
免疫学查看：ANA1:160 阳性。dsDNA、HCV 抗体，HBV 中心 IgM 抗体和本周氏蛋白均阴性。免疫球蛋白和补体 C3、C4 水平正常。血清蛋白电泳正常。
图 1. 肾脏 MRI 扫描图画
考虑到肾功能受损，进行了没有静脉注射钆剂的 MRI 查看。成果显现右肾下极一个杂乱的实性肿块（3.9 cm×2.9 cm×2.9 cm）。在 T1 加权和 T2 加权图画中（图 1A 和 1B），病灶均呈现非均匀的信号强度。在 T1 加权梯度回波同相和相位图画中（图画 1C 和 1D），病变的后方有信号丢掉，这一发现与体内脂肪的存在一起。置疑肿块为肾癌。
临床剖析
72 岁晚年女人，有 CKD4 期、白蛋白尿和 2 型糖尿病病史以及烟草运用史。1.5 年前曾有镜下血尿和阵发性腰痛就诊于肾脏科病史。此次印象学提示直径大约 3 cm 的肾脏肿块病史。患者没有外周水肿，其他体格查看也未见显着反常。尿液剖析显现 5-10 个红细胞/HP，无细胞管型。就诊前 3 个月尿白蛋白水平从 1.0 g 添加至 5.3 g，而血清肌酐仍保持在基线水平。
该患者的临床体现提示肾细胞癌。只要少量肾细胞癌患者有经典的腰痛、血尿和可触及的腹部包块三联征。尽管该患者有阵发性腰痛至少 1.5 年时刻，并且有镜下血尿病史，可是体格查看并未发现可触及的腹部包块。这些特色、患者的年纪、烟草运用史、MRI 上呈现肾脏肿块均使得肾细胞癌的确诊的或许性很大。可是该患者呈现的蛋白尿添加不能单纯由肾细胞癌的确诊来解说。
当该患者转诊至肾脏科诊所进行病况评价时，尿蛋白水平添加至 6.6 g，尿白蛋白水平较 3 个月前添加了 5 倍。这一肾病规模的蛋白尿不太或许是由于个体差异和不一起刻的尿白蛋白分泌变异所导致的。患者既往没有任何潜在的稠浊要素，比方剧烈运动，高热、显着的充血性心衰、未操控的高血压或未操控的血糖水平，会导致蛋白尿添加。
辨别确诊
1. 糖尿病肾病（DN）：2 型糖尿病患者中呈现蛋白尿最常见的原因，尤其是兼并呈现糖尿病视网膜病变时。DN 是缓慢开展性疾病。1 型糖尿病患者中，疾病发作数年后就可开展至肾病规模的蛋白尿。2 型糖尿病患者中也可见到类似的方式，但由于肾脏血管疾病也会呈现，因而该方式在 2 型糖尿病中并不牢靠。显着的蛋白尿呈现后发作肾功能衰竭的累积风险在两种类型的糖尿病患者中类似。该患者敏捷呈现快速开展的蛋白尿与经典的 DN 的病程不一起。此外高水平的白蛋白尿提示非糖尿病性肾小球疾病。
2. 非糖尿病性肾小球疾病：在既往肾功能正常的糖尿病患者中，假如糖尿病病程很短，缺少糖尿病视网膜病变的根据（尤其是在 1 型糖尿病时），肾功能下降敏捷，尿沉渣伴有细胞管型时，应该考虑到非糖尿病性肾小球疾病的或许性。许多种肾小球疾病，包含膜性肾病、感染后肾小球肾炎、IgA 肾病、局灶增生性肾小球肾炎和淀粉样变性等，均能够与糖尿病独立存在或一起存在。
该患者体现为肾病规模蛋白尿方式的肾小球疾病，但她不具备经典的肾病综合征的体现（很多蛋白尿伴低蛋白血症、水肿和高脂血症）。在大多数病例中，蛋白尿是足细胞损害的成果，是细小病变病（MCD）、局灶节段肾小球硬化（FSGS）和膜性肾病的标志。足细胞损害的类型和频率跟着患者的年纪、地理位置和种族的不同而不同。
（1）成人细小病变病（MCD）：成人 MCD 罕见，见于 10%~15% 肾病规模蛋白尿的肾活检标本中。其患病率在年纪大于 80 岁的白人患者中又有所增高。成人 MCD 患者或许体现为敏捷呈现的经典肾病综合征的特色：快速开展的低蛋白血症和水肿（数天至数周），由于血管内容量缺乏乃至或许呈现急性肾损害。显着的血尿罕见。根据这些要素，该患者的确诊不太或许是 MCD。
（2）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：FSGS 是黑人肾病综合征最常见的原因，在西班牙裔人群中也很常见。FSGS 临床体现多样，从无症状的蛋白尿至肾病综合征。FSGS 患者一般肾功能反常，肾小球滤过率受损，兼并高血压。原发性 FSGS 常体现为经典的肾病综合征，而继发性 FSGS 一般蛋白尿水平偏低，疾病开展较慢，血清白蛋白水平正常。尽管该患者疾病开展并不缓慢，也没有显着继发性 FSGS 的病因，但由于兼并正常的血清白蛋白水平缓临床显着的蛋白尿，不能彻底扫除 FSGS 的确诊。
（3）膜性肾病（MN）：是一种免疫复合物性肾小球疾病，是白人成人肾病综合征最常见的病因，临床体现也多种多样。镜下血尿常见，发病时肾功能一般没有受损。前期 MN 患者或许体现为不满足肾病综合征确诊规范的蛋白尿。相同，在完好的肾病综合征呈现之前，病程逐步开展。
大约 75%~80% 的 MN 患者是特发性的，没有比如药物、感染或肿瘤等已知的特定的明晰的诱因。本身免疫性疾病如系统性红斑狼疮可与 MN 有关，可是该患者没有提示狼疮的症状，进一步的血清学查验（如 dsDNA 抗体和补体检测）成果是阴性的。
MN 的特色是肾小球毛细血管壁的上皮外表处细密物的堆积，尤其是足细胞处。现在已发现了一种靶向于 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R，表达于足细胞细胞膜外表）的抗体。提示特发性 MN 或许实际上是一种靶向于足细胞的本身免疫病，本身抗体是抗 PLA2R 抗体。大约 75%-80% 原发性 MN 病例在确诊时抗 PLA2R 抗体检测阳性，而其它几种导致肾病综合征的病因，如 MCD、FSGS 等没有这种相关。
还不彻底清楚 MN 的发作与肿瘤之间是否有相关，可是有依据提示在既往安排学证明为 MN 的患者中恶性肿瘤的发病率是 5% - 10%。这一份额在晚年患者中进一步添加。MN 是与实体肿瘤有关的最常见的肾小球疾病，加之该患者有潜在的肿瘤，因而考虑该患者最或许罹患的是肾细胞癌伴 MN。
（4）肾脏淀粉样变性：咱们有必要还要考虑到患者罹患淀粉样变性的或许性。由于淀粉样变性也或许与实体肿瘤有关。该病例也或许是与肾细胞癌相关的炎性（AA）淀粉样变性。淀粉样变性患者一般有症状，体现为其它器官（如胃肠道）劳累的临床征象和进行性的肾功能衰竭。但该患者没有呈现上述任何症状。
根据患者的年纪、风险要素和印象学肾脏肿瘤的依据，仍是高度置疑该患者患有 MN，主张抽血检测抗 PLA2R 抗体。即便血清学抗 PLA2R 抗体检测阳性，仍需求查看肾脏肿块周围的其它肾安排。
临床确诊
肾细胞癌、膜性肾病、前期糖尿病肾病或许。
病理评论
对肾脏肿块以及未劳累的健侧肾本质进行穿刺活检，接下来进行部分肾切除术。
图 2. 肾脏肿块活检标本的 HE 染色
肾脏肿块的活检标本查看显现中度核多形性的通明细胞，核仁不显着，胞浆丰厚明晰，细胞鸿沟清楚（图 2）。这些特色能够明晰通明细胞性肾细胞癌，Fuhrman 分级 2 级（共分 1~4 级，2 级提示呈现 15um 的圆形细胞核，与敞开的染色质和小细胞核并存）。肾部分切除的标本查看成果也证明了这一确诊。局限于肾脏内的直径 2.4 cm 的包裹性肿瘤。
图 3. 未劳累的肾安排活检标本的病理染色
未劳累的肾脏安排的标本活检成果显现共有 29 个肾小球，其间 13 个（45%）全球硬化。肾小管间质疤痕呈现在 35% 的肾皮质中。非硬化性肾小球全球的肾小球基底膜增厚。肾小球系膜区和毛细血管内皮细胞增生呈轻度节段性。MASSON 三色染色中可见毛细血管壁处显着的嗜品红的细密物堆积（图 3）。
图 4. 未劳累的肾安排活检标本的免疫荧光和电镜成果
免疫荧光剖析显现免疫球蛋白沿着肾小球基底膜呈颗粒样堆积，其间 IgG、C3、κ、λ强阳性，IgM，IgA 和 C1q 弱阳性。肾小管基底膜和血管场所有免疫荧光均阴性。这些成果能够确诊 MN。电镜证明了存在上皮下堆积物和基底膜钉突构成。足细胞足突广泛交融。肾小管基底膜处没有堆积物（图-4）。
图 5. 两层免疫荧光共定位法：绿色荧光代表 IgG4，赤色荧光代表 PLA2R，黄色荧光代表两者共定位的份额
为了在免疫性堆积物中明晰是否存在 PLA2R，运用两层免疫荧光技能来共定位 IgG4（特发性 MN 中首要的 IgG 亚型）。在大多数原发性 MN 病例中，均匀约有 80% 的共定位。这个病例中，有 80% 的共定位（图 5）。
为了证明循环中是否存在抗 PLA2R 抗体，运用两种血清学办法进行检测，成果均阳性。一种定量的检测循环抗体的办法成果也是阳性，55.6RU/ml（阳性值>20）。总归，终究确诊是 PLA2R 型膜性肾病和通明细胞肾癌。
后续医治
患者进行了右肾部分切除术，术后未发作并发症。加用了一种血管严重素转化酶抑制剂（ACEI）赖诺普利进行血压操控和蛋白尿操控。在随后的 2 次肾科门诊随访中，患者感觉杰出，实验室查看提示肾功能安稳。
曾经曾描绘过肾脏肿瘤医治后继发性 MN 缓解的依据，因而咱们期望该患者的蛋白尿能有所改进。假如患者的蛋白尿或肾功能恶化，将考虑按原发性 MN 予以规范的免疫抑制医治，如利妥昔单抗。
终究病理确诊
PLA2R 型膜性肾病、通明细胞性肾细胞癌。
延伸阅览
肺癌、胃肠道肿瘤、前列腺癌和乳腺癌是最常见的与 MN 相关的肿瘤。MN 患者中肿瘤的患病率从 1%~12%，在年纪大于 60 岁以上的患者中患病率更高。肿瘤患者中 MN 的发病机制还不清楚。很少有报导肿瘤医治之后或切除之后肾脏疾病的演化。与肿瘤有关的 MN 病例很或许就是 PLA2R 型 MN，由于 PLA2R 型 MN 和肿瘤能够发作在相同年纪组的患者中。
只要少量几例 MN 兼并肾细胞癌的报导。这两种疾病之间的联系是可变的。有些病例显现在肿瘤切除后蛋白尿水平改进，有两篇报导显现了肾小管或肿瘤的抗体在蛋白尿发病中的效果。从前有报导过 MN、肿瘤和 PLA2R 阳性一起存在的病例，这一成果提示在肿瘤患者华夏发性 MN 或许作为一种独自的疾病兼并存在。之前没有报导过 PLA2R 型 MN 兼并肾细胞癌的病例。
