最近看到 2017 年 8 月《药物不良反响杂志》宣布的一篇《非布司他致剥脱性皮炎》[1] 的报导。因为一向都很注重这个杂志的 ADR 报导，并且记住在《我国缓慢肾脏病患者兼并高尿酸血症诊治专家共同》[2] 中说到过「针对高尿酸血症不同医治办法的有用性和安全性比较的大型 Meta-剖析显现，与其他药物比较，非布司他具有更好的效果和安全性。」带着疑虑研读了该文，在此过程中也发作了一些新的问题。
首要，该文摘要如下：
【摘要】1 例 77 岁男性患者因高尿酸血症给予非布司他 40 mg 口服、1 次/d。用药当晚双手呈现散在赤色皮疹。用药第 8 天皮疹分散至全身，后因肺部感染当晚静脉滴注替卡西林钠克拉维酸钾 3.2 g。次日清晨患者全身皮疹加剧，伴瘙痒，停用非布司他和替卡西林钠克拉维酸钾。一次性静脉注射地塞米松 2 mg。停用非布司他第 4 天患者全身皮肤潮红、枯燥，伴刺痛瘙痒，静脉滴注地塞米松 10 mg、1 次/d。第 6 天患者全身皮肤掉落，呈剥脱样，累及规模达 100%；第 11 天确诊为剥脱性皮炎，静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠 40 mg、1 次/d，人免疫球蛋白 20 g；第 16 天患者全身皮肤枯燥，仍有脱屑；第 19 天皮疹根本消失。
其次，发作的问题如下：
1. 该文标题「非布司他致剥脱性皮炎」是否恰当？
文中并未断定非布司他与剥脱性皮炎的联系，该标题好像不当。详见下文：
原文「入院第 2 天（8 月 11 日）加用 非布司他 40 mg、1 次/d 口服以促尿酸分泌。用药当晚患者呈现双手皮肤潮红，散在赤色皮疹，未予注重。服用非布司他第 8 天（8 月 18 日），皮疹分散至全身，考虑或许与非布司他有关。」
以上原文有一处过错：非布司他是按捺尿酸组成药物 [3]，文中为「促尿酸分泌」。
原文，「患者对血管严峻素转化酶按捺剂、血管严峻素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、他汀类药物、螺内酯、辅酶 Q10、别嘌醇均过敏，表现为手掌皮疹伴瘙痒。」
原文，「入院确诊：心房颤动，心功能Ⅳ级，痛风。因为患者 对多种药物过敏……」
原文，评论部分「本例患者既往对多种药物过敏，口服非布司他当晚双手即呈现散在赤色皮疹，用药第 8 天发展为全身皮疹，患者当晚因肺部感染静脉滴注替卡西林钠克拉维酸钾，次日清晨全身皮疹加剧，停上述二药，尔后发展为剥脱性皮炎，累及全身。本例患者在运用替卡西林钠克拉维酸钾前已呈现全身皮疹，经查阅 MEDILINE、VIP、万方数据库到 2016 年末录入的文献，未见替卡西林钠克拉维酸钾致剥脱性皮炎的报导。运用 诺氏点评量表对非布司他致剥脱性皮炎进行相关性点评的成果为 7 分，提示很或许相关。」
从以上原文描绘能够看出，该患者病况较为严峻，重度心衰伴痛风，且对多种药物过敏，为易敏体质。剥脱性皮炎是在运用非布司他及替卡西林钠克拉维酸钾，并停药后发作的。并不能扫除替卡西林钠克拉维酸钾的影响，经查阅 CNKI、万方数据库，有 3 篇 ADR 病例报导显现，替卡西林钠克拉维酸钾或阿莫西林克拉维酸钾可至（重症）剥脱性皮炎。[4-6]
作者运用诺氏点评量表点评非布司他致剥脱性皮炎相关性，成果为 7 分，提示很或许相关。作为重要的点评办法，该文并未给出评分理由。
已有研讨指出，诺氏点评量表是 ADR 研讨的有用东西，在点评和断定药物运用与 ADR 之间因果联系具有重要效果。可是，关于其间的部分评分，研讨者简略给出片面的经历型判别然后影响成果。临床疾病存在杂乱性和多变性，用药存在穿插性和随机性，不或许简略地用一种点评办法就能客观、全面地点评 ADR 相关的因果联系。[7,8]
2. 该文中「主张既往发作过别嘌醇皮肤反响的患者慎用非布司他」，表述是否恰当？
原文，评论部分「2016 年加拿大卫生部对非布司他与 DRESS 的危险进行点评后指出， DRESS 与非布司他之间或许存在关联性，许多运用该药时发作严峻皮肤反响的患者在运用别嘌醇时也呈现了类似的皮肤反响，因而主张既往发作过别嘌醇皮肤反响的患者慎用非布司他。」
关于非布司他和别嘌醇皮肤反响之间是否存在穿插效果，现在已有一项研讨对此进行了详细点评。详细如下：
2016 年 5 月，宣布在《Joint Bone Spine》的一项在法国进行的研讨调查了对别嘌醇皮肤不耐受的痛风患者中，非布司他的皮肤耐受性。[9]
该研讨旨在调查对别嘌醇皮肤不耐受的痛风患者中，非布司他的皮肤耐受性。
113 名痛风患者先后接受了别嘌醇和非布司他医治，扫除了 12 名开出非布司他处方后未再就诊的患者。101 名患者中（男性 86 人，均匀 61±13.9 岁），在既往发作过别嘌醇皮肤不良反响的 22 人中，有 2 人也发作非布司他导致的皮肤不良反响。79 名对别嘌醇没有皮肤反响的患者中，有 2 人（2.5%）表现为对非布司他皮肤不耐受。惯例的 Wald 办法 [3.85（95% CI，0.51～29.04）] 和自助抽样法 [3.86（95% CI，0.80～18.74）] 的 OR 值都没有统计学显著性。
a经自助抽样法剖析 5000 例初始数据集的随机重复抽样来估测 OR 值。95%CI 的信任极限是第 125 项和第 4875 项 log(OR) 值的反对数。
该研讨成果标明，既往发作过别嘌醇皮肤不良反响的患者，服用非布司他后的皮肤反响略有添加，但这个数据成果还不足以证明两种药物之间存在穿插效果。
3. 该文评论部分「关于该药致严峻皮肤不良反响的报导逐步增多。」表述是否恰当？
参阅的多篇病例报导中，并未明确非布司他与严峻皮肤不良反响之间的相关性。
就如该文中说到，2012 年美国 ARYEH M. ABELES 教授初次报导了一例非布司他的超敏反响。[10] 详细如下：
患者为 69 岁女人，病况极为杂乱，痛风仅仅其间一种疾病，其他兼并症包含中度肾功能不全，非胰岛素依靠型糖尿病、高血压、胃食管反流病，肾性贫血。
2005 年运用别嘌醇（100 mg/ d）2 周后，因面部呈现皮疹自行停药，停药后皮疹消失，之后停用了别嘌醇。
在 2006 年失访，直到 2009 年 3 月因 4 个月内发作 2 次多关节痛风重新到风湿科住院就诊。
运用非布司他开始剂量 40 mg/d, 在 1 周后调整剂量为 80 mg/d。在非布司他调整剂量后，她呈现了弥漫性皮肤瘙痒和疲惫，一起主诉舌头感到「刺痛」，并反常红。服用非布司他 2 周后，回来就医。经查看，她的生命体征都在正惯例模内，并查看面部显着肿胀有红斑、舌头有显着红斑，无其他黏膜劳累，左腋下有荨麻疹。血肌酐 2.8 mg/dl (247.5 µmol/l)。停用非布司他，强的松 40 mg/天医治 5 天后，肌酐康复到之前基线 1.8 mg/dl (159.1 µmol/l)。
该文作者标明， 现在尚不清楚非布司他的超敏反响，是否与 AHS（别嘌醇超敏反响）有着相同的危险。
非布司他的超敏反响是适当稀有，这也和非布司他阐明书中描绘的「以下不良反响在受试者中发作率低于 1%：皮肤及皮下组织：掉发、血管性水肿、皮炎、皮肤划痕症、瘀斑、湿疹、毛发色彩改动、毛发作长反常、多汗症、脱皮、瘀点、光过敏、瘙痒症、紫癜、皮肤变色/色素冷静、皮损、皮肤气味反常、荨麻疹。」是共同的。
4. 小结：
现在的依据或许还不足以明确非布司他与严峻皮肤不良反响（包含剥脱性皮炎）的相关性。但随着非布司他的广泛临床使用，以及其上市后临床研讨的展开，信任这一联系会愈来愈明亮。
参阅文献：
1. 许曼, 谢诚. 非布司他致剥脱性皮炎, 药物不良反响杂志, 2017 , 19 (4).
2. 我国缓慢肾脏病患者兼并高尿酸血症诊治共同专家组. 我国缓慢肾脏病患者兼并高尿酸血症诊治专家共同. 中华肾脏病杂志 , 2017 , 33 (6).
3. 非布司他片阐明书.
4. 邱娟娟. 替卡西林钠克拉维酸钾致重症剥脱性皮炎 1 例的护理. 中华现代护理学杂志, 2011,8(13).
5. 董杰. 阿莫西林克拉维酸钾分散片致剥脱性皮炎一例. 首都医药 , 2011 (10) :43-43.
6. 宋丽芳, 等. 阿莫西林/克拉维酸钾致剥脱性皮炎 1 例. 医药导报 , 2005 , 24 (11) :1079-1079.
7. CA Naranjo,et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1981 , 30 (2) :239.
8. 郑腾跃, 等. 诺氏点评量表在药物不良反响点评中的效果及实例剖析. 我国药学杂志, 2012, 47 (8) :650-652
9. Thomas Bardin.Risk of cutaneous adverse events with febuxostat treatment in patients with skin reaction to allopurinol. Joint Bone Spine 2016 May;83(3):314-7.
10. ARYEH M. ABELES. Febuxostat Hypersensitivity. J Rheumatol 2012;39;659.
