神经元蜡样脂褐质堆积症（Neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL）有着若干亚类，其间Kufs病（Kufs disease，KD）是最稀有的一类，也是最难以确诊的一类。在近期的Neurology杂志上，意大利学者报导了一个新发现的CTSF基因骤变纯合体的假显性遗传Kufs病家系。现与读者共享学习如下。
KD可分为2类：A型以进展性肌阵挛癫痫和认知功用减退为特征，CLN6骤变可导致常染色体隐性遗传A型KD，DNAJC5基因骤变可导致常染色体显性遗传A型KD；B型以运动、行为学功用反常和发呆为特征，CTSF基因最近被发现与常染色体隐性遗传B型KD相关（在法裔加拿大、澳大利亚和意大利家系中发现）。
病例材料
家系状况如图A所示。先证者为42岁女人（IV-3），体现为23岁起病的强直-阵挛癫痫，随之呈现小脑性构音妨碍和认知功用减退，在30岁时彻底发呆。在其病程过程中，先证者有时间短呈现的口周运动妨碍和节段性肌阵挛发生。
先证者的先母（III-4）、一个阿姨（III-5）和一个外甥（V-1）（见图A）体现出了相似的临床特色，包含强直阵挛性癫痫（均匀起病年纪31.8±21.2岁）和随之呈现的智能减退（40±19.9岁）。别的两名已逝患者（III-6和IV-1）仅依据病历材料确诊劳累。
图A：家系图
在患者III-5、IV-3和V-1中，笔者检测出新发现的骤变：CTSF基因c.213+1G＞C纯合骤变；在无症状亲属中可检测到该骤变的杂合体。对III-5和IV-3的皮肤纤维母细胞进行培育可见该骤变可稳定导致CTSF mRNA缺失1号外显子。在这些患者的皮肤安排活检标本中可见细胞质内有嗜锇性包裹体，契合NCL的特征（图B和C）。
图B和图C：IV-3的皮肤安排活检标本。星号：空泡；黑色箭头：被单层膜结构包被的颗粒样物质，或许为溶酶体来历；白色箭头：厚的单膜结构，部分平行散布，部涣散在散布。图C右下角可见嗜锇样颗粒。
在该家系中6名成员有KD的神经系统症状。家系图（图A）显现有2个亲子遗传的比如，开始提示或许是Parry病或PSEN1相关早发型阿尔茨海默病，导致对致病基因的判别呈现疑问。通过对患者进行细心临床评价和宗族史问询后，认识到患者家系是一个近亲婚配家系，由此判别该家系实践是一个常染色体隐性遗传形式家系，然后寻找到致病基由于CTSF。
CTSF基因c.213+1G＞C骤变可导致1号外显子缺失，使得基因编码产品安排蛋白酶F蛋白的N端截短，是原长度的80%；这或许导致该蛋白功用下调。在HEK293T细胞中过表达N端截短型安排蛋白酶F蛋白（Δ-CtsF）可与堆积体样包裹体发生相关。
笔者正在进行的研讨发现Δ-CtsF与堆积体相关蛋白（如p62/sqstm1）共存；在皮肤活检标本的超微结构中也可见相似与堆积体共存的结构。相同的，在培育皮肤纤维母细胞中也可见细胞内堆积体，WesternBlotting也发现在IV-3细胞中多泛素化蛋白表达上调，堆积体相关蛋白水平升高。笔者还证明指示反常自噬的蛋白LC3II表达上调。
评论
之前报导的CTSF骤变有4个错义骤变、1个框移骤变，可导致以癫痫和随之发生的发呆为特色的临床体现。本家系的特色是起病年纪较晚、全面性痫性发生、迟发性认知功用减退等。在III-5中呈现的迟发性智能危害相似阿尔茨海默病体现；而家系中各成员起病年纪纷歧则提示或许有不知道的调控要素存在。
