本文由北京大学第三医院金银姬收拾自北京大学人民医院苏茵教授在第六届全国疑问重症风湿病学术会议上的讲话。
病历摘要
患者女人，50 岁，重复多关节胀痛 7 年，活动后气短伴耳廓部分掉落 1 年入院。
现病史：重复对称性多关节胀痛，以双手小关节为主；伴关节变形，甲周、指端、掌部血管炎样皮疹，皮肤瘀斑；鼻部遇冷刺激变紫，双耳廓部分坏死掉落。查体：双侧耳廓外侧上端部分掉落，近耳垂处耳廓外侧部分干固舒展；指甲周、指端、手掌散在点状暗红色丘疹，限制不褪色，双手多关节肿、变形，握拳受限。双侧大腿散在暗褐色瘀斑。
实验室查看：CRP 13.60 mg/L、Kappa 轻链 2240 mg/dL、抗人球广谱：2+、 IgG 2+、Hb 65 g/L、血尿 M 蛋白 (-)。本身抗体谱：抗 dsDNA 抗体、核糖体抗体、类风湿因子、抗 CCP 抗体、狼疮抗凝血因子、抗磷脂抗体、ANCA 均阴性。
印象学查看：心电图示：窦性心律，频发室性早搏。超声心动图：二尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压 42 mmHg。胸部 CT：右肺下叶背段胸膜下结节影，考虑良性病变；双肺散在陈腐病变，双侧胸膜及叶间裂多发增厚粘连。鼻窦 CT：双侧筛窦、上颌窦炎。骨显像：全身骨显像未见显着恶性病变征象。双侧腕关节、部分指间关节及掌指关节血运代谢轻度增强灶，契合关节炎体现。
确诊思路：多关节炎，类风湿关节炎？支撑点：中年女人、缓慢病程（7 年）；对称性多关节炎、手 PIP、MCP 劳累。不支撑点：关节 X 线：不典型改动。RA 特异性本身抗体：阴性。进一步完善冷球蛋白实验（+）。
患者有关节炎、冷球蛋白血症，进一步完善骨髓查看成果：骨髓涂片：浆细胞份额增高。骨髓活检提示：骨髓增生性改动白血病免疫分型单抗：CD38st+CD138+细胞占 2.45%。不表达 CD13、CD28、CD20、CD22、CD123 为反常克隆性浆细胞。染色体核型剖析 (Fish)、外周血涂片未见反常。
浆细胞增生可分为以下三种：1）恶性浆细胞增生：骨髓瘤、巨球蛋白血症，临床多有显着症状。2）特发性浆细胞增多症：为良性单克隆免疫球蛋白增多症，病因不明，多成良性进程，极少数可转为恶性增生；3）反响性增多症：继发于其他疾病。上述三类中前二类只占少数，而反响性浆细胞增多占大多数。进一步复查 M 蛋白判定（血、尿）：IgG Kappa（+）。多发性骨髓瘤可发作 RA 样骨损坏或冷球蛋白血症性血管炎。
冷球蛋白血症性血管炎的病因、临床特征及诊治
与冷球蛋白相关以皮肤血管炎为首要体现的免疫复合物小血管炎之一。多发作于中年女人。分为原发性、继发性和宗族性三种。1933 年，Wintrobe 等首先在一例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种遇冷堆积、温暖后又溶解的蛋白质。1947 年，Lerner 等命名其为冷球蛋白。
1. 病因
本身免疫性疾病、感染 (HCV 最常见)、血液体系肿瘤 (淋巴瘤、骨髓瘤)、特发性 (10%)。
2. 发病机制
HCV 感染最为常见，HCV 感染导致混合型冷球蛋白血症 (II、III 型)。两大机制：（1）冷球蛋白微循环堆积；（2）免疫复合物介导的血管炎症。小血管炎的临床特征：紫癜、水疱性病变、荨麻疹、皮肤坏死性肉芽肿、线状出血、肾小球肾炎、肺泡出血、葡萄膜炎/巩膜外层炎/巩膜炎。冷球蛋白血症性血管炎。
3. 临床特征
紫癜样皮疹、雷诺现象；肢端缺血；非侵蚀性关节炎，遇冷后加剧；神经体系：70-80% 呈现周围神经病变（由血管炎引起）；呼吸体系：咳嗽、呼吸困难、胸膜炎、小气道病变；肾脏体现：临床：单纯性蛋白尿/血尿，肾炎/病综合征及急性肾危害不常见；
4. 实验室特色
急性时相反响物升高，球蛋白水平升高 IgA/G/M，单克隆 IgM(I 型)，总补体及 C4、C2、C1q 下降，C3 正常，RF 能够高滴度，ANA 也能够阳性，血液粘滞度升高。冷球蛋白的检测在临床使用中比较受限：（1）检测时间长，（2）标本搜集缺少一致的规范：在血清别离前样本温都应维持在 37 度；（3）冷球蛋白含量凹凸与临床症状不平行，各实验室的参阅规模也不尽相同。
5. 冷球蛋白的分类
6. 病理特色：白细胞破碎性血管炎；膜增殖性肾小球肾炎；在肾小球肾炎布景下，小血管中通明血栓构成；中-小血管的坏死性血管炎。电镜查看特征：纤维样，2030nm 微管，内皮下及毛细血管腔堆积。冷球蛋白血症病理学特色：皮肤：白细胞碎裂性血管炎；神经：缺血性神经病、冷球蛋白堆积性病变；肝脏：汇管区炎细胞滋润；肾脏：免疫复合物介导肾小球肾炎及血管炎。
冷球蛋白血症肾危害：（1）肾小球肾炎：膜增生性肾小球肾炎（最常见），不典型膜性肾病，毛细血管内增生性肾小球肾炎，局灶增生性或局灶增生坏死性肾小球肾炎。（2）小动脉炎：坏死性，肉芽肿性血管炎。MPGN 的根本病理特征：系膜细胞和基质充满增生及刺进，伴内皮细胞增生；基底膜增厚伴双轨征；结节分叶状改动。
冷球蛋白血症相关 MPGN 病理特色：（1）伴肾小球毛细血管腔内细胞增生和滋润：单核细胞（CD68+）为主的滋润，伴少数中性白细胞滋润。（2）很多嗜复红蛋白堆积：肾小球内皮下很多免疫复合物堆积，微血栓（通明血栓）构成。（3）小血管炎：血管壁伴免疫复合物堆积，纤维素样坏死及肉芽肿结构。免疫荧光查看（IF）：肾安排堆积的免疫球蛋白品种和血冷球蛋白的成分相一致。电镜（EM）超微结构特色：（1）冷球蛋白堆积于肾脏安排构成各种有形结构/结晶（2）单核/巨噬细胞滋润，溶酶体增多。
7. 冷球蛋白血症血管炎的确诊
( 1）问卷内容：以下至少满意两个：是否记住皮肤上有过一处或多处小红点，尤其是下肢皮肤？曾有过远端肢体红点小时候留传褐色色素冷静？是否曾由医师确诊为病毒性肝炎？
( 2）临床体现：以下 4 项至少满意 3 项（现在或曩昔）全身症状：疲惫、低烧（＞37℃～37.9℃，10 天，无诱因）；发烧（＞38℃，无诱因）；纤维肌痛；关节体现：关节痛、关节炎；血管体现：紫癜；皮肤溃疡；坏死性血管炎；高粘滞综合征；雷诺现象；神经体现：外周神经病变；颅神经改动；血管中枢神经改动；
( 3）实验室目标：以下 3 项至少满意 2 项（现在）：血清 C4 下降；血清 RF（+）；血清 M（+）。
三项（问卷、临床、实验室）中至少两项阳性可满意确诊。冷球蛋白血管炎肾小球肾炎的确诊：临床体现：皮肤紫癜、雷诺氏症、肾小球肾炎、周围神经病、指端缺血、皮肤坏死性溃疡。实验室查看：冷球蛋白阳性、RF 增高、低补体血症、单克隆 r 球蛋白血症；病理特色：MPGN、很多堆积物、微血栓、电镜：堆积物构成有形结构、皮肤白细胞碎裂性血管炎。血冷球蛋白查看是金规范；电镜超微结构查看具有重要确诊价值；免疫荧光查看有助于差异类型，提示病因。
8. 北大人民医院的研讨
冷球蛋白阳性本身免疫病患者的临床及实验室特征剖析。搜集 2010.4～2014.5 病例；置疑冷球蛋白血症并进行检测患者。冷球蛋白检测患者的临床材料 227 例，其间血清冷球蛋白阳性患者：58 例。
成果示：1）本身免疫病兼并冷球蛋白血症：女人患者多见，具有更明显的 RF 升高、补体下降体现，特异性本身抗体对确诊的提示含义。2）SLE 继发冷球蛋白血症：肾危害发作率明显增高，某些抗体阳性率进步：anti-RNP、ACL。3）SS 继发冷球蛋白血症：IgM 明显升高，或与 SLE 触及不同的冷球蛋白类型及疾病转归。
9. 冷球蛋白血症性血管炎的医治
CV 仅皮肤侵及（40%～45%）：抗病毒和/或糖皮质激素；CV 兼并器官危害（20%～30%）：抗病毒+B 细胞单克隆单抗+糖皮质激素；CV 兼并非霍奇金 B 细胞淋巴瘤（7%～12%）：抗病毒+B 细胞单克隆单抗医治和/或化疗；急进性 CV（2%～5%）：急进期：血浆置换+B 细胞单克隆单抗+糖皮质激素和/ 或 CTX 缓解期：抗病毒；临床无症状 CV（25%～30%）：临床调查，无需抗病毒医治。
10. 冷球蛋白血症性血管炎预后
淋巴瘤危险：1）或许是本身免疫性疾病想肿瘤转化的状况。2）5%～22% 的混合型冷球蛋白血症患者呈现 B 淋巴瘤。3）B 细胞淋巴瘤可在疾病的 10 年内呈现。4）免疫球蛋白水平的下降预示或许淋巴瘤的转化危险的添加。不良预后要素：年纪大于 50 岁；皮肤紫癜；脾大；HCV 感染或许性大；C3 低于 0.54 g/L；肌酐高于 1.5 mg/dl。
10. 总结
( 1）冷球蛋白血症性血管炎是与冷球蛋白相关、以皮肤血管炎为首要体现的免疫复合物小血管炎。
( 2）多发作于中年女人，分为原发性、继发性和宗族性三种。
( 3）继发性常见于本身免疫病和病毒感染（丙肝或乙肝）
( 4）糖皮质激素、利妥昔单抗、免疫抑制剂、免疫净化等可用于医治，根据病况选用个体化计划 5）预后与发病年纪、劳累器官特别是肾脏劳累相关。
收拾者：北京大学第三医院 金银姬
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