难辨梭菌（clostridium difficile，CD）是院内获得性肠道感染及抗生素相关腹泻的首要病原体。在曩昔20年中，其所导致的难辨梭菌感染( clostridium difficile infection，CDI)在全球的发病率及严峻程度显着添加，并发生了巨大的经济负担。
鉴于此，许多医学科学工作者近年来进行了许多的相关研讨，作用显着。本文就新近CDI相关盛行病学、确诊办法、医治及新式药物方面的发展进行总述。
盛行病学
全球CDI感染现状及趋势从1978年被承认是导致伪膜性肠炎的首要病因后，CD现已成为最首要的医疗机构相关感染病原体之一。现在在美国、加拿大和欧洲等国家难辨梭菌相关性腹泻( clos-tridium difficile-associated diarrhea，CDAD)的发病率和严峻程度显着添加，乃至呈现迸发盛行。
在美国，CDI患病率在上个10年添加了l倍，2005年每1万个出院患者中有79.6次CDI发生。近期美国的一项时点患病率显现住院患者中有13%。的患者感染(94.4%)或定植CD。高侵袭性菌株NAPl/BI/027型的呈现是发病率如此增高的首要要素之一。该型菌株具有较高的氟喹诺酮类药物耐药率，其在体外试验中发生的A毒素是其他CD菌株的16倍，B毒素是其他CD菌株的23倍，因而具有较高的致病性。
其也被证明是2001-2003年加拿大魁北克CDI迸发中82%病例感染的病原体。在欧洲，不同国家及医院CDI的发病率有所不同，近期有报导其平均为4.1每万次住院日，且其盛行菌株为非NAPl/BI/027型菌株。
值得注意的是该型高致病菌株所导致CDI感染的发出病例现已在澳大利亚、韩国、新加坡、香港、日本及哥斯达黎加呈现，提示呈现该型菌株感染在全球播散的或许，需在未来全球盛行病监测中得到满足的注重，并在医治过程中采纳针对性办法。
新发现的风险要素CDI的2大风险要素为广谱抗生素的运用以及病原菌的露出，其他的风险要素包括高龄（特别是年纪>65岁）、胃肠手术、鼻饲、胃酸削减、一起存在的其他疾病，包括炎症性肠病等。新添加的高侵袭性菌株构成的感染病例也包括了以往所以为不具备风险要素的人群。
现在现已发现产褥期女人频发重症CDI的报导，并且也有研讨进一步供给了既往健康的产褥期女人发生CDI风险增高的依据。产褥期CDI的发生或许与剖宫产，抗生素独自运用，绒毛羊膜炎及氨苄西林、庆大霉素、克林霉素的联合运用相关。
既往难辨梭菌不作为儿童腹泻的首要病原体，可是近年该病现已越来越多在儿科社区获得性感染性腹泻患者中呈现，儿科住院患者的CDI年发生率现已由1997年的7. 25%。升高到2006年的12. 8‰。在儿科门诊患者中，CDI发病率现已由2001年1.18%升高到2006年的2. 47。
别的，Kasper等近期闻名研讨显现，社区获得性CDI导致结肠切除概率约为16. 5%，是医院获得性CDI患者的4倍，其原因尚不清晰。提示咱们社区发病环境也是影响预后的独立风险要素。
确诊办法的发展
在曩昔的10年中，CD的确诊办法有了快速的发展。曾经运用最为广泛的是A毒素及B毒素的酶联免疫检测( enzyme immunoassay，EIA)办法。因其敏感性较参阅规范低而不被引荐作为规范独自检测办法。细胞培养毒素剖析被以为是难辨梭菌毒素检测的参阅规范，但其过于耗时。
在这一范畴中有2大发展。第一个发展为：EIA法测定难辨梭菌葡萄糖脱氢酶( GDH)作为CDI的监测手法。其特色为敏感性高，特异性低。近期的报导及荟萃剖析显现其敏感性为75%以上，阳性猜测值仅为50%，阴性猜测值高达95%~100%[3，4]。其作为监测目标联合其他的毒素测定办法构成了2步或3步测验计划。
其作为最早检测的目标，成果阴性者不再进行下一步检测，成果阳性必须经其他检测办法（如核酸扩增检测法）验证；别的一个首要发展是核酸扩增检测法( nucleic acid amplifcation tests，NAATs)。其被以为是检测有毒CD菌株的规范独立的好办法，优于A毒素及B毒素的酶联免疫检测( EIA)法，被许多FDA同意认可。
此外，该办法还能够独自用于确诊NAPl/BI/027型菌株感染，使其在临床调查研讨中起到特别的作用。总而言之，PCR检测具有快速和精确的两大优势，现已成为CDI试验室确诊的新规范。
抗生素医治发展
2010年IDSA/SHEA发布了CDI的新攻略，2013年美国胃肠病学杂志发布了对之前攻略的弥补。弥补攻略对CDI的分度提出了新规范。轻度CDI确诊规范是只要腹泻症状。中度CDI确诊规范是指有腹泻和其他症状，而未到达重度及并发症确诊的规范。重度CDI是指在病程中呈现血清白蛋白≤3 g/dL加以下规范之一：外周血白细胞计数≥15 000/mm3；腹部压痛。
重度有并发症的CDI是指CDI导致以下状况：因CDI入住ICU；低血压（运用或不必升压药）；体温≥38. 50C；肠梗阻或严峻腹胀；知道妨碍；外周血白细胞计数≥35000／II11113或≤2000／rrrrr13；血清乳酸>2.2 mmol/L；器官衰竭（机械通气、肾衰竭等）。新的分度愈加精确，使得后续医治愈加及时精确，一起防止过度医治。
甲硝唑及万古霉素
甲硝唑及万古霉素是现在医治的CDI的一线药物。但其复发率高：初度发生医治8周后的复发率为10%~20%，一旦患者再次发生CDI其复发率高达40% ~65%。弥补攻略中主张关于轻~中度CDI引荐甲硝唑500 mg口服，3次/d，共10 d，假如服药5-7 d症状无缓解及不能服用甲硝唑（不耐受／过敏／怀孕／哺乳期）的患者应立即考虑换用规范剂量（125 mg，4次/d，共10 d）的万古霉素。
关于重度及有并发症的CDI(无腹胀)引荐口服规范剂量的万古霉素，一起静点甲硝唑500 mg，Q8h。关于有并发症CDI（肠梗阻或中毒性结肠炎和／或严峻腹胀）引荐口服万古霉素500 mg，4次/d，一起静点甲硝唑500 mg，Q8h，以及万古霉素直肠给药（500 mg溶于500 mL生理盐水中保存灌肠），4次/d，一起请外科会诊是否需手术医治。
初度复发的CDI的医治办法同初发医治，再次复发应运用万古霉素连续给药办法，3次复发后可考虑用大便微生物移植法。现在许多新式抗生素医治CDI的临床研讨现已有了开始发展。
非达米星
非达米星( Fidaxomicin．FDX)是一种大环内酯类抗生素，它经过按捺细菌RNA聚合酶而到达灭菌的作用。引荐剂量为200 mg口服，2次/d，共10 d。其根本不经肠道吸收入血，在粪便中浓度高，非常合适医治CDI。没有发现重要临床药物相互作用，首要的不良反响为厌恶(11%)、吐逆(7%)、腹痛(60/0)、胃肠道出血(4%)、贫血(2a/o)、中性粒细胞削减(2%)。
依据2项以万古霉素为对照的大型多中心随机对照研讨，美国FDA于2011年5月同意非达米星用于轻·中度CDI医治。这两项3期研讨均显现非达米星的临床治愈率不低于万古霉素；并且，非达米星医治组在初度发生的非NAPl/BI/027型菌株的感染者医治后25 d后复发率低于万古霉素（别离削减了16.9%和19.6%），在NAPl/BI/027型菌株的感染者的复发率无统计学差异。
值得注意的是，在因为存在其他兼并感染而不能停用其他抗生素的患者中，非达米星关于CDI疗效显着优于万古霉素。非达米星是现在医治CDI新式药物中依据最为足够的药物。
雷莫拉宁
雷莫拉宁是一种天然糖肽类抗生素，能够按捺细菌肽聚糖组成过程中的转糖基酶发生作用。它是一种强效的革兰阳性菌和厌氧菌灭菌剂，能够有用杀灭CD。该药口服不经肠道吸收，且在粪便中有很高的浓度，非常合适医治CDI。雷莫拉宁在体外有着极佳的抗难辨梭菌活性，其均数MIC90为0.399。
在以克林霉素诱导的CDI仓鼠为目标以万古霉素为对照试验中，两类药物均在4d内以附近的速度使症状缓解。可是在以上研讨中，雷莫拉宁在难辨梭菌孢子的铲除以及按捺孢子构成方面较万古霉素显现出了显着的优势。所以该研讨者以为雷莫拉宁能更好的下降CDI的复发率。
而在医治耐药菌株方面，尽管都是糖肽类抗生素，但雷莫拉宁与万古霉素作用于细菌细胞壁不同的位点，因而，在医治万古霉素或甲硝唑敏感性较低的难辨梭菌株时仍显现了较好的抗菌活性。因而，该药有望在未来在CDI医治中发挥较大的作用。
环脂肽类抗生素
环脂肽类抗生素是近40年来继嗯唑烷酮类抗生素后，运用到临床的唯一新结构类别抗生素。2003年达托霉素作为该宗族的第一个产品，对耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素肠球菌和耐青霉素肺炎链球菌等均有很好的灭菌作用，且制剂用药便利，毒副作用小。在运用其医治CDI的体外研讨中，达托霉素显现了与万古霉素类似乃至更好的抗菌活性(MIC901 μg/mL)。
但该药口服生物利费用低，且自身存在吐逆、腹泻等副反响，约束了其在CD相关腹泻医治中的运用。而近期新的环脂肽类抗生素CB-183 315则对以上达托霉素医治CDAD的下风有了改善。并且临床研讨显现，CB-183 315关于甲硝唑、万古霉素MICs值较高的菌株显现了很好的抗菌效能。其Ⅱ期临床研讨现已完结且成果达观，有望在不久的将来运用于CDI的临床医治。
其他医治手法
肠道茵群移植广谱抗生素导致的肠道菌群紊乱是CDI重复发生的首要原因。因而，重建肠道的正常微生物环境被以为是医治CDI的根底。在发生CDI时，需在状况答应时尽早停用从前运用的抗生素。另一种快速康复肠道菌群环境的办法就是大便微生物移植法( fecal microbiota transplant，FMT)：浸泡健康个别粪便，移植至患者肠道内。该办法在1958年初度报导。
到201 1年大约有325例相关报导，整体治愈率为91% 。在近期一项包括70个复发CDI患者的研讨中，FMT对NAPl/BI/027菌株所造成的CDI作用也非常显着。一项关于复发CDI的回忆性多中心随访研讨显现：FMT初度医治治愈率为91%，再次治愈率为98 010。现有文献中显现其安全性高，无副作用及并发症。
近期一项随机对照研讨显现口服万古霉素联合经十二指肠管进行的FMT联合肠道灌洗（4升聚乙二醇溶液）同单用万古霉素和万古霉素联合肠道灌洗比较具有显着有用性，这项研讨提早停止，因为其治愈率为81%而单用万古霉素组治愈率为23 010，万古霉素联合肠道灌洗组治愈率为31%。
依然需求有随机对照研讨来证明FMT的有用性、断定植入途径、免疫按捺患者运用安全性等问题进一步的研讨正在进行中。
丙种免疫球蛋白和单克隆抗体的运用 静注丙种免疫球蛋白( intravenous immunoglobulins，IVIG)被运用于重复发生及重型CDI的患者。现在宣布的文章包括6个个案报导及6个小样本研讨，这些研讨中患者年纪、病情严峻程度、运用剂量、持续时间均改变很大，许多患者还承受了规范医治，尽管有许多成功的事例，但以上原因使得IVIG的作用很难点评。
近期的一篇总述以为因为缺少随机对照研讨，IVIG的有用性依据支撑力度较弱。可是对子患低丙种球蛋白血症的患者，一般为承受实体器官移植且易感CDI的患者，IVIG能够削减CDI的风险以及下降其复发率。依据一项近期包括200例病患的随机、双盲、安慰剂对照研讨显现，与安慰剂比较，作为万古霉素或甲硝唑辅佐医治的难辨梭菌A及B毒素的单克隆抗体，能显着下降CDI复发率。
该研讨显现运用单克隆抗体医治组复发率为7%，对照组为25%。在NAPl/BI/027感染患者组中复发率为8%，对照组为32%。在重复发生的感染患者中复发率别离为7010，对照组为38%。这些材料为咱们供给了医治CDI的一种新的办法，进一步的临床研讨也现已在进行之中。
疫苗的运用 难辨梭菌毒素的体液免疫反响水平与CDI的病程及复发风险相关，这提示咱们能够运用疫苗医治CDI。一种包括类毒素A和B的疫苗对志愿者的测验显现：抗毒素A的IgG显着升高。运用这种疫苗引起主动免疫一起联合抗生素成功医治了3例重复发生CDI的患者。几种疫苗在试验研讨中。
手术关于一切的有并发症患者均应请外科会诊。以下患者应考虑外科医治：需求用升压药物的低血压；脓毒症及器官功用不全；知道妨碍；外周血白细胞计数≥50 000/mm3；血清乳酸>5 mmol/L;医治Sd无效的有并发症的患者。建立的手术办法为结肠次全切除术和结尾回肠造口术。
近期有研讨探究了一种新的前期手术医治办法：回肠袢造口术联合术中结肠灌洗（聚乙二醇3350/平衡盐溶液）联合术后经造口处顺行性万古霉素灌洗法。在近期一项病例对照研讨中显现超越90%的患者结肠得到保存，与传统手术办法比较显着下降病死率(19%vs 50%)。超越80%的患者进行的微创手术，长时间随访发现大部分患者可康复胃肠功用。但这一办法仍需进一步承认。
总结
新式高致病性耐药菌株和新的风险要素的发现给咱们医治该感染提出了新的应战，但也进一步提高了咱们关于CDI的知道。与此一起，咱们也发现了许多极具远景的新式药物和新医治手法。信任在全世界研讨者的共同努力下，不久的将来CDI的诊治将会有更大的打破。
本文作者：韩兴 文力 陈燕启
本文来历：《急危重症内科杂志》2014年第20卷第4期277页
