自从19世纪末发现肠神经系统的首要组成成分-肠神经胶质细胞（enteric glial cells, EGCs)以来，只是把它以为是神经元的支撑细胞。可是，最新的研讨改动了这种观念，发现其在肠道稳态及消化系统疾病、非消化系统疾病调理进程中均发挥重要作用。
法国南特大学的Michel Neunlist及其搭档概括总结了EGC怎么调理神经介质的表达、发挥神经维护作用及在肠神经系统中作为神经元及胶质前体细胞发挥作用，成果宣布在近期的Gastroenterology杂志上。
EGCs特征与肠道稳态
EGCs的一大重要特性是保持肠上皮屏障的完整性，提示其在消化系统疾病（如腹部术后肠梗阻、炎症性肠病）及非消化系统疾病（如帕金森病、糖尿病）中均发挥重要作用。EGC遭到细菌及炎性影响后可排泄细胞因子及趋化因子，进而影响疾病的进程。对EGCs的多向性特征进行界说可提醒重要特征，进而发现很多针对胃肠道疾病的靶向医治办法。
稳态一词开端由Claude Bernard提出并由Walter Canon进行了从头界说，指安排器官在外界环境发作变化时保持本身功用的才能。肠道稳态是经过肠腔、细胞要素及神经内排泄调理机制一起作用得以完成。
为了保持肠道稳态，肠道具有人体第二大神经系统，即肠神经系统（enteric nervous system，ENS），首要由纵行肌、环形肌组成的神经丛及环形肌、粘膜层之间的粘膜下丛组成。ENS独自或与外源性神经元（如交感神经或非交感神经）一起作用，调理肠道的简直一切功用，包含运动、养分物质的吸收、免疫反响及血运。
因而，ENS功用的改动可影响肠道稳态进而导致肠道及肠道外疾病。在曩昔的40年里，研讨人员已充沛知道到肠道神经元在健康及疾病状况下对肠道功用的影响。相反，最近才开端意识到作为ENS首要成分的EGCs的首要作用，类似于中枢神经系统的星形胶质细胞。
EGCs与肠神经系统
与对肠道神经元的知道比较，对EGC的展开了解甚少。ENS起源于沿肠道散布的神经胚细胞。神经胚细胞克隆出肠道部分后24小时内，脑脂肪酸结合蛋白3即可识别出EGC前体。神经胶质原纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein GFAP），是EGC的经典符号物，在鼠胚胎阶段后期呈现。与神经系统发育进程中星形胶质细胞的呈现比较，GFAP使得EGCs的分解推迟。
关于调控EGCs发育及分解的机制了解甚少。调控发育进程中多潜能性的转化因子Sox-10，是决议外周神经胶质细胞及EGC分解的中心要素。Lgl4蛋白或其受体 ADAM226及骨形态发作蛋白7亦参加EGC的分解。Notch信号通路亦参加胶质生成进程。除掉上述基因调控以外，环境要素如养分物质在胶质生成进程中亦发挥重要作用。短链脂肪酸可促进肠道神经元老练。在新生猪模型，已证明前期养分成分的改动相同可促进GFAP的表达，在高脂肪饮食可添加未成年小鼠EGCs的数量。
EGCs的散布
EGCs在肠壁的各层均有散布，至少存在4种亚型。在胶质生成进程中，EGCs呈星形，而神经节间的EGCs更长，肌肉层及肌肉层间的EGCs则表现为III、IV型。EGCs表达不同的因子如Sox-10、GFAP和 S100b。Sox-10、Ran-2是胶质细胞的符号，只要亚群表达GFAP 或S100b。是否EGC的亚群反映发育进程中的细胞类型尚不清晰。在粘膜基层神经丛、肠肌神经丛中及不同物种之间的EGC-神经元的份额不同。
EGCs在ENS及肠道稳态中的作用
由于缺少直接及特异性调理EGCs功用的研讨办法，使得曩昔几十年里对EGCs功用的研讨遭到限制。走运的是，由于能够经过基因或化学办法对EGCs进行基因敲除及EGCs培育的完成，现在已提醒了EGCs的首要功用。期望在不久的将来，跟着体内印象学技能、光学级细胞谱系追寻办法的展开，能够对EGCs的作用尤其是是否存在EGCs亚群进行更好的研讨。
EGCs对肠道神经元功用的影响
体内去除EGCs的模型呈现神经变性，提示EGCs对肠道神经元具有神经维护作用。Abdo等经过对体外培育模型的研讨发现，EGCs能够添加神经元存活率及下降氧化导致的细胞逝世。有意思的是，胶质细胞开释的神经递质如谷胱甘肽、15dPGJ2及胶质细胞源性神经养分因子（glial cell–derived neurotrophic factor ，GDNF）已具有神经维护作用。
EGCs能够经过改动神经元表型进而调理神经递质的表达；EGCs是神经递质组成进程中的一种酶的组成底物；在不同的神经递质作用下，EGCs可经过改动细胞内[Ca2þ]，进而影响肠道神经元功用，可是是否是Ca2þ的改动影响EGCs或/和神经元功用性表型尚不十分清晰。
最终，EGCs能够使成年人ENS再生，尤其是不只能够发作GFAP-阳性的EGCs，并且能够发作肠道神经元。EGCs经过表达Toll样受体2进而参加ENS后天的发育。可是，关于EGCs是否与星形胶质细胞相同，在肠道神经元通路发育及老练进程中发挥作用，仍需进一步研讨。
EGCs在非神经元调控中的作用
1.对胃肠道动力的调理
多项研讨标明EGC功用反常可影响胃肠道动力，如胃排空、肠道运动及结肠运动。其间一项研讨标明上述胃肠道动力的改动与ENS胆碱能表型表达下降及胆碱能神经肌肉按捺性反响有关。EGCs中神经介导的Ca2þ瞬变现象在粘膜影响后呈现，可导致肌电位复合体的搬迁。可是，一项近期的陈述提示，胶质细胞Ca2þ瞬变现象可反过来直接调理肠道动力，由于特异性敲除EGCs中connexin 43可经过改动胶质细胞之间和/或神经元-胶质细胞三磷酸腺苷依靠的神经传导，进而减缓肠动力。
2.对肠上皮屏障功用的调理
很多数据标明，EGCs或许是肠上皮屏障（intestinal epithelial barrier，IEB）稳态中的中心调控要素。体内试验标明，EGC严峻损坏后可导致爆发性空肠回肠炎，表现为IEB完整性的损坏，而程度稍轻的EGCs的损坏可添加细胞旁通透性，进而无肠道炎症发作。
将EGCs和单层肠上皮细胞（intestinal epithelial cells，IECs）共培育后发现，前者经过调理后者严密连接蛋白如闭锁小带的表达，进而添加IEB耐受性及下降细胞旁通透性，且对IEB耐受性的影响亦可经过介导S-亚硝基谷胱甘肽以完成。细菌、炎性介质及皮肤烧伤等影响物可影响EGC添加IEB耐受性。迷走神经影响可增强皮肤烧伤诱导的IEB损害。
体内试验标明，上述效应与EGCs前期GFAP的表达添加有关，后者或许是胶质细胞活化的标志。体外试验标明烟碱影响只要在EGCs存在时方能增强IEB耐受性。可是，上述研讨成果需求进一步证明。
EGC经过调理屏障修正进程进而调理IEB耐受性，体内、体外试验均标明EGCs添加机械性或炎性损害后的IEB修正，它是经过介导EGC源性表皮成长因子及经过活化局灶性粘附激酶依靠的途径进而诱导IEC成长得以完成。除了可促进细胞修正外，EGCs可经过开释转化成长因子b136按捺IEC增殖，一起促进15dPGJ2的表达进而促进IEC增殖。
最终，EGCs参加肠上皮的排泄和/或吸收进程。EGC源性一氧化氮参加电解质排泄，而胶质细胞特异性联接蛋白43损坏可添加大便中水分、减慢肠动力。最近的一项研讨标明，EGC与被称为肠道 内排泄细胞的neuropod有相关，后者包含有排泄肽类激素颗粒。
总归，EGCs在肠道稳态中发挥中心调理作用，进而影响肠道功用。可是尚有许多不知道的方面需求进一步研讨，包含EGC功用相关的机制、递质及EGC其他很多功用如对肠道神经网络、肠上皮屏障等。
环境诱导的EGCs表型改动
与CNS的星形胶质细胞相同，肠道环境改动后EGCs亦会发作一系列改动，尤其是在肠道存在炎性病变时。在成人CNS，星形细胞增生指星形胶质细胞在炎症、物理性损害等条件下发作的改动，表现为细胞增生、形态学改动、蛋白的分解表达及GFAP上调表达。
EGCs表达多种受体，使得它们能够感知环境中的炎性影响，并对此做出反响，如细菌细胞膜复合物受体（Toll样受体）及细胞因子受体（IL-1受体）。除了改动EGCs细胞间钙离子浓度，上述介质可影响EGCs蛋白如GFAP、S100β的表达。尤其是，炎性细胞因子如IL-1β、肿瘤坏死因子α、干扰素γ或细菌复合物脂多糖（LPS），可添加GFAP、S100β的表达和排泄。
炎症亦可影响EGCs外表受体的表达如谷氨酸受体（mGluR5）或内皮素受体（ET-1B），提示EGCs在炎症影响下功用亦可发作改动。除此之外，炎症可调理EGCs增殖，有研讨标明IL-1β可剂量性依靠的下降EGCs增殖；而IL-10对EGCs的影响具有两层影响，低剂量时可添加EGCs增殖，高剂量时则下调其增殖。LPS及干扰素γ可使EGCs增殖添加。体内试验标明，肠道炎症可影响肌间EGCs增殖。
越来越多的依据标明，EGCs经过发作炎性介质对肠道炎症做出反响。在LPS或细胞因子影响下，EGCs可开释一氧化氮、IL-6、IL-1β及前列腺素E2等递质。体内试验标明，肠梗阻小鼠EGCs外表IL-1受体激活。一起，敲除小鼠EGCs外表Toll样受体2/4后，对右旋糖酐硫酸酯钠诱发的结肠炎的抵抗力下降。
相反，一些研讨标明在IL-1β、肿瘤坏死因子α、LPS的影响下，EGCs可发作维护性递质如GDNF、神经成长因子，它们可添加神经元及上皮细胞成活率，上述反响与CNS星形胶质细胞在收到类似影响后的反响类似。在知道到CNS星形胶质细胞遭到影响后能发挥安排修正作用之前，一向以为其反响性作用是有害的。
根据EGCs在肠道稳态中的核心作用，越来越多的依据标明EGCs功用反常在很多胃肠道疾病乃至肠外疾病中发挥作用。
ECGs在胃肠道疾病中的改动
在炎症性及功用性胃肠道疾病中EGCs存在反常性改动。数项研讨标明，在炎症性肠病中ECGs有改动，首要：Cornet等发现在溃疡性结肠炎中（ulcerative colitis ，UC）GFAP和GDNF表达升高；并且，与UC非病变肠段比较，病变肠段S100b的表达和排泄添加，进而导致NO发作添加。总归，上述发现支撑如下观念：EGCs改动导致UC粘膜炎症。
与UC相反，Cornet等发现在克罗恩病（Crohn’s disease，CD）患者非炎性肠道标本中，GFAP-阳性EGCs数目削减，提示，EGC缺失与IEB对病原菌的易理性添加有关。von Boyen等发现，与UC患者比较，CD患者GFAP及GDNF表达细微添加。综上所述，能够尝试性估测，胶质细胞活动改动（如CD所见）及胶质细胞过度增殖（UC所见）可导致不同的病理状况。
在感染性小肠炎/结肠炎，EGCs也发作了改动。体外人体感染福氏志贺菌模型标明，EGC丢掉和神经退行性变有关。福氏志贺菌可经过N-甲基-D-门冬氨酸受体激起神经元损害和丢掉，提示EGC损害导致的谷氨酸吸取削减或许和神经元细胞逝世有关。相反，其他病原体如溶安排阿米巴可诱发神经元退行性变而不引起EGCs改动。
关于EGC反常对功用性肠病的影响，在慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）及巨结肠中研讨较多。前者指肠道传输显着变慢，且一般对药物医治不反响或反响差。从难医治STC患者获取的结肠全层标本安排病理学剖析显现肠道神经元、Cajal间质细胞及EGC反常性改动，即数量及质量均发作改动。
EGCs及肠道神经元均发作病理性改动使得研讨人员估测：在疾病发作进程中首要胶质细胞发作了病理性改动，可是涉及神经元存活。在STC及其他功用性胃肠道疾病中，EGCs损害是否先于神经元功用反常呈现需求进一步肯定性依据。有学者发现，在巨结肠及憩室性疾病中，EGC存在反常（伴或不伴ICC缺失）。
之所以强化EGCs在肠道疾病中的作用是由于研讨发现它或许是疾病作用的靶点。Selgrad等着力于研讨嗜神经病毒尤其是严峻肠道运动障碍患者安排中提取的约翰坎宁安病毒，发现10名特发性神经源性假性肠梗阻患者中，8名有约翰坎宁安病毒相关T抗原DNA序列，7名患者回肠/结肠标本中肌间神经丛表达T抗原蛋白，而对照组31名患者中，只要3名表达T抗原蛋白DNA，而无T抗原蛋白。
在缓慢假性肠道梗阻标本中，尚无发现其他嗜神经病毒。约翰坎宁安病毒衣壳蛋白VP1免疫组化符号显现其存在于GFAP-符号细胞中，提示在缓慢假性肠梗阻中，病毒特异性感染肌间EGCs。
上述成果与其他研讨成果共同，提示其他病毒如腺病毒感染EGCs而不是神经元。嗜神经病毒是否导致肠道神经元反常仍需进一步验证。可是Selgrad 及 Abdo等人的研讨为咱们指明方向：嗜神经病毒对胃肠道动力紊乱性疾病的影响有待深化研讨。
在肠道功用紊乱起首要作用的肠外疾病中存在胶质细胞改动。如，动物模型标明，西方饮食可添加胃肌间神经节中EGCs的密度。相反，高脂肪诱发的肥壮引起EGCs中GFAP及S100b的表达下降。上述改动与饮食结构或年纪相关仍需进一步证明。
有学者观察到在帕金森病中存在EGCs的改动。与不典型帕金森病或正常人比较，帕金森患者结肠活检标本中GFAP表达添加。上述改动对肠道功用影响及上述改动能否作为疾病发展的符号尚有待验证。
结论及未来的研讨方向
在曩昔的几十年里，EGCs只是被以为是支撑细胞。可是，现有研讨标明EGCs在肠道稳态中发挥核心作用，如动力、排泄、吸收及肠屏障功用。可是，关于EGC表型及生理学特征仍需进一步了解。基因东西使用的添加及新式成像办法的展开有利于咱们了解EGCs在肠道功用及细胞生物学方面中的作用。
从临床观念看，EGCs在肠道疾病及肠外疾病导致的肠道功用反常中发挥的病理生理学作用有待深化说明。此范畴的研讨发展有助于咱们评价EGC反常是否是疾病发展、严峻程度及医治作用的目标。最终EGCs将会是新的医治胃肠道疾病的靶点。
