溶栓医治最严峻的并发症 PPI 医治的并发症是否真的那么严峻?

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2018年11月05日 13:49

近来,与质子泵按捺剂(PPI)相关的安全问题引起了广泛的媒体重视。胃肠病学家经常被问及对特定患者的 PPI 医治是否适宜。此外,一些患者或许因为安全问题而俄然或不适当地中止了 PPI 医治。面临如此广泛的潜在严峻不良后果(图 1),开处方者需求客观地点评根据,以判别一切报导的相关是否具有因果联络。


图 1  PPI 长时刻运用或许呈现的不良反响报导

为此,来自美国范德比尔特大学医学中心的 Vaezi 教授等人回忆了许多关于 PPI 医治的不良后果报导,对相关研讨成果进行了总述,根据希尔规范(表 1)对他们进行了点评。研讨标明,大大都的流行病学研讨都只标明晰一些相关,而对因果联络的揣度过错。相关文章发表于近期的 Gastroenterology 上。

假警报与希尔规范

现在有关 PPI 长时刻运用与不良成果相关的根据首要是根据调查性研讨。这样的流行病学研讨经常会引发「假警报」,乃至或许导致不适当的药物停用。而且,PPI 的长时刻运用与各种成果之间的联络也使得人们质疑对非同意适应症的过度运用。「关于真实需求长时刻 PPI 医治的患者该怎么办?」,这个问题只要经过对数据的深思熟虑的检查才干处理,而这些数据或许有助于树立真实的因果联络。

表 1     希尔规范

相关强度  

相关性是高强度的吗?
共同性相关发现是否可重复?
特异性所猜测的成果是否仅根据 PPI 的露出?
时刻性PPI 的运用是否先于所调查到的成果?
生物梯度    
PPI 的剂量与阶段是否与成果有直接的相关性
生物学合理性所估测的相关是否有合理的理论解说?
相干性  
是否与疾病已知的天然史及生物学特性存在对立?
试验 
这些数据是根据试验吗?类比性     
相关的特征是否与其他已知为因果相关的特征相似?


相关强度

点评相关的强度在因果点评中是至关重要的,这能够说是点评观测研讨数据的最重要规范。大大都不良成果都是多要素的,因而关于 PPI 医治和不良成果的陈述联络在肯定标度上的联络是适当有限的。一般来说,额定要素对成果发作的影响比弱相关更为显着。

但是,因果相关的或许性不一定跟着相关的强度而添加,一个强壮的相关也或许是因为强壮的稠浊导致的。有研讨标明,对 PPI 的联合运用有较大影响的研讨,实际上应该引起对研讨成果有用性的置疑。此外,较弱的相关也并不能扫除因果联络,仅仅这部分份额相对较低。

共同性

有一些与 PPI 相关的并发症没有得到共同性证明。例如,在报导的与长时刻运用 PPI 相关的不良事情中,或许添加骨折的危险引起了广泛重视。一项包含了 10 个研讨的荟萃剖析陈述了与 PPI 运用相关髋关节骨折的兼并 OR 值为 1.25,但其间 6 项研讨标明两者有相关(OR 值均小于 2),另 4 项否定了相关性。大都行列研讨否定相关性,而大都病例对照研讨支撑相关性,但均为低 OR 值。

相似的研讨成果也呈现在 PPI 和社区取得性肺炎(CAP)及肝硬化患者自发性腹膜炎之间相关性的研讨中。而有一项对一万多名患者进行的荟萃剖析陈述显现,PPI 和肠道细菌感染之间或许存在相关,该项研讨的兼并 OR 值为 3.33,这在生物学上是有意义的。

但是,关于共同性有一些重要的正告。首要,假如研讨运用不同的规划和患者集体,研讨的共同性会更大,而且依然得出相同的定论。相反,假如一切的研讨都选用相同的办法,就或许一向重复相同的误差。

特异性

特异性原则的功效有限,因为许多条件都是多要素的病因。例如,髋部骨折有许多或许的病因或易感要素,而 PPI 和髋部骨折危险之间的相关或许仅仅是稠浊的成果。有研讨标明,只要那些有其他骨折危险要素的人,在 PPI 运用者中骨折发作率的添加是显着的。

低镁血症和横纹肌溶解都与 PPI 有关。在不同的病例陈述和调查性研讨中,有一些更牢靠的易理性要素现已显着,如利尿剂的运用、一些有低镁血症的患者的遗传要素和运用他汀类药物的横纹肌溶解患者。而别的一些与 PPIs 有关的不良事情在本质上是特别的,例如急性间质性肾炎 (AIN) 和亚急性皮红斑狼疮。

时刻性

大大都关于 PPI 安全问题的发布陈述都是病例对照研讨,行列研讨和 RCTs 数量少得多。关于大大都潜在的晦气影响,在 PPI 露出与成果之间有一个长时刻的诱导期。在此,有两个重要的问题值得考虑。

第一种是原发性误差,当药物用于医治前期症状时,呈现药物与成果有因果联络的症状。从概念上讲,它相似于反转因果联络。这一误差或许呈现在关于 PPI 医治和 CAP 的研讨中。Sarkar 等人在英国一个通用实践数据库中进行的一项研讨证明运用 PPI 与 CAP 危险的添加并没有显着的相关性。     

第二种与时刻延迟有关,即 PPI 医治的预期效果与潜在不良影响的危险之间的时刻差。Sarkar 等人运用 PPI 处方的日期作为 PPI 开始日期的替代品。根据现有的药效根据,PPIs 的酸性按捺效应一般需求 2 天以上才干到达最大值。而对 CAP 的临床确诊能够推迟到症状呈现几天后。因而,这些差异引起了严峻的置疑。

生物梯度

梯度效应是指在露出与成果之间存在与剂量或时刻相关的单调应对联络。在 PPI 安全问题的研讨中,梯度效应并不共同。

例如,关于 PPI 医治与骨折危险之间的联络,在以剂量点评效果的 5 项研讨陈述中,有 4 项显现高剂量的 PPI 医治会发作更强的效应,但其程度有很大差异。而在 9 项陈述了阶段影响的研讨中,只要 4 个研讨发现了继续性反响效应。有研讨发现,运用 PPI 和骨折危险之间既不存在剂量反响,也不存在继续性应对效应。

这里有几个关于梯度效果的重要说明。首要,大大都数据来历不是终身的数据库,无法在患者材料进入数据库前找到 PPI 运用的状况。因而,在 PPI 医治期间,或许会呈现各种类型的过错分类,使对继续应对剖析的解说复杂化。其次,一些因果联络或许具有阈值效应,而不是单调趋势。第三,添加露出率的单调趋势并不一定是因果联络。事实上,它或许是因为一个稠浊要素,标明它与不良反响的联络有生物梯度。

合理性和试验

关于任何提出的相关,生物学上看似合理的解说为或许的相关性供给了一个合理的理论根据。针对长时刻 PPI 医治的不良成果所提出的最首要的生物学解说一般都是根据胃酸按捺或这些制剂的特别效应,如抑酸导致维生素 B12、钙的吸收妨碍,CYP3A4 酶活性按捺、肠道微生态改动等。

有各种研讨证明,PPI 医治可导致全身各脏器体系的不良反响。但许多是根据仅经过动物模型或组织培养而取得的数据,如急性和缓慢肾病、发呆、骨折和骨质疏松症、心肌梗死、肠道的难辨梭状芽胞杆菌感染和显微结肠炎、肺炎、肌病、贫血、肝性脑病及胃底腺息肉。

相干性

流行病学和试验室发现之间的相关性一向难以证明。例如,PPI 和髋部骨折之间或许的相关被归结为骨质疏松症。人们依然普遍认为 PPI 可引起骨质疏松症。假定机制是这样的:因为 PPI 削减了胃酸,这或许导致膳食钙的吸收削减。长时刻的负钙平衡会促进骨量削减、骨质疏松和骨折。

但是,根据并不支撑这一说法。回忆性及前瞻性研讨均标明,在长时刻服用 PPI 的女人中,骨矿藏密度均无显着削减。

类比

有相关的比如能够运用类比原则。有荟萃剖析显现肠道细菌感染与运用 H2RA 之间的相关性比较弱(OR 2.03),而与运用 PPI(OR 3.33)的相关性则较强。这在生物学上是有意义的,能够被认为是胃酸按捺与肠道细菌感染危险之间的「剂量反响」联络的直接根据。

因为酸按捺是一种首要的机制,介导了许多与 PPI 有关的不良反响,因而能够与其他胃酸削减有关的状况进行类比。恶性贫血患者比运用 PPI 医治的患者胃酸缺少更显着,而且继续时刻更长。有报导恶性贫血者髋部骨折、CAP 发作较高,但结直肠癌、胰腺癌的发作并不添加。迷走神经干堵截术发作的胃内酸度削减相似于惯例剂量 PPI 的效果,但并无相似 PPI 长时刻运用的副效果。

剩余稠浊

虽然这不是希尔规范之一,但稠浊无疑是最重要的无关要素,能够很好地解说 PPI 医治和不良成果之间的许多假定联络。在运用 PPI 的人群中,其整体健康状况比非运用者更糟糕,而健康状况较差的患者则更有或许呈现不良的临床成果,因而健康状况或许会稠浊 PPI 医治与不良后果之间的联络。

除了描述性病例陈述和病例系列稀有、特别的反响,简直一切关于 PPI 安全问题的研讨都采取了一些办法来解说这一稠浊效应。匹配和核算调整则是在大大都非随机研讨中用于操控这种效应的战略。这些研讨简直无一例外地依赖于医疗记载或索赔数据中的确诊代码来衡量共病。但这种办法往往不能考虑到共病的严峻性,或许会导致剩余稠浊。

未来研讨的办法辅导

在曩昔的几年里,已有了更多的与 PPI 相关的不良影响的研讨。虽然数量较大,但对这些流行病学相关性的或许生物学原理的了解发展却甚微,而且很难根据现有的数据拟定出 PPI 处方实践攻略。为了处理这些问题,在这方面的研讨中有两点需求改动。

首要,咱们需求改动咱们的研讨工作要点,从简略地重复流行病学相关性研讨,转移到荟萃剖析中去,以提醒与 PPI 医治和或许的不良后果相关的根本生物学机制。

除了研讨要点的改变,未来研讨的规划也应该优化,以进步其在断定因果推论方面的有用性。 调查性研讨的规划能够经过多种方法进步,以削减稠浊和误差的影响。未来的体系点评和荟萃剖析也应该根据误差或稠浊的存在来点评个别研讨的可信度,并寻觅中心研讨的异质性,而不是简略地核算汇总估量。

定论

虽然最近一些有份量的研讨陈述提出了 PPI 长时刻运用不良反响的正告,但很少有报导去企图平衡 PPI 所发作的效益与所谓的危险。乃至有许多研讨陈述指出,许多患者接受了不必要的医治或许过高剂量的医治。

因而,咱们期望从更多的客观研讨及临床实践中去寻求一个有用的处理办法。不能因 PPI 或许形成的不良后果而阻挠它的合理运用,对 PPI 医治有清晰指征的患者可接受最低有用剂量的医治乃至毕生医治。

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