广泛耐药性肺结核首要影响从事经济活动的年轻人，具有较高的逝世率，其呈现引发了全球的健康危机。在一些国家，如南非， 耐药性肺结核占肺结核病例的 3%，却耗费了全国肺结核总预算的 1/3 以上，该不行持续状况给国家肺结核规划的稳定性带来要挟。
可是，谈耐多药结核病色变，特别是彻底耐药肺结核和极度耐药肺结核，这两种肺结核耐一切或简直一切的传统一线和二线抗结核药物。
在本总述中，作者评论了肺结核的盛行病学，发病机制，确诊，医治，对医务工作者的影响，广泛耐药肺结核和其他耐药结核菌在品德和医学法学方面的问题。终究，评论了功用无法治好的肺结核的新问题，以及这些问题给公共卫生和临床实践带来问题和应战。
高度耐药结核菌的呈现和添加使医治肺结核的新药物和肺结核快速确诊敏捷开展，愈加急迫的是应添加资金，加强对全球肺结核的操控，研讨和宣扬。
总述要害：
⑴广泛性耐药和更多的耐药性肺结核对全球健康构成严峻要挟，导致高逝世率，特别是医治十分贵重。
⑵分子盛行病学研讨数据显现，广泛耐药性肺结核是逐渐取得和呈现的，随后是传达和疫情扩展。
⑶模仿研讨标明，耐药肺结核的前期确诊和有用医治能够大大削减疾病担负。
⑷一些新的见地（例如，人体内药代动力学改动，外排泵，肺内药物梯度，适应性骤变差异影响适应性和疾病超级传达的概念）应战现在对耐药性肺结核发病机制的了解。
⑸一些新技术（如 GeneXpert MTB / RIF 检测）能够快速确诊耐药性肺结核。
⑹由于缺少有用的药物，广泛耐药性肺结核患者的医治效果（尤其是在盛行环境中）较差。
⑺缺少有用的药物和资源稀缺意味着无法治好的肺结核患者进入社会，成为肺结核传达的高危要素。
⑻最近，几个新的有用抗结核药物（如 delamanid，bedaquiline 和利奈唑胺）已供临床运用，但耐药肺结核联合用药计划急需在中等载量和高载量条件下的前瞻性临床研讨中验证。
一、概述
尽管全球一些区域肺结核的发病率正在下降（如美洲，欧洲，西太平洋区域和东南亚），其他区域（如非洲）肺结核则是失控的，形成每年约 150 万人逝世。曩昔十年中，全球许多区域耐多药肺结核的发病率（至少对异烟肼和利福平耐药）敏捷添加。
最近，这种忧虑现已被广泛耐药肺结核的要挟所逾越（耐异烟肼，利福平，氟喹诺酮类，一种二线打针类药物；图 1）。在该新的要挟中，恰当的确诊，防备和医治十分要害，有以下几个原因。
耐多药结核病及其开展方式较药物灵敏性肺结核预后差；耐药性肺结核常常影响从事经济活动的年轻人，尽管耐多药和广泛耐药肺结核占资源贫乏区域肺结核总担负的极小部分，但这些结核菌耗费了结核病规划的不相称份额资源。
例如，在南非，耐多药和广泛耐药肺结核占肺结核总感染例数不到 3%，但耗费国家肺结核规划总预算的 35%，该花费恰当大的份额用于广泛耐药性肺结核。在本总述中，作者评论广泛耐药性肺结核和超广泛耐药性肺结核的几个重要方面。
图 1. 广泛耐药性肺结核的全球散布（依据基因型和国家）
二、界说和术语
1. 耐药性肺结核包含耐多药，广泛耐药，极度耐药和彻底耐药性肺结核。
⑴. 耐多药结核病：至少对异烟肼和利福平的两个最有用的第一线抗结核药物耐药；医治更贵重且有毒副效果，在有用医治计划中的治好率（40%-80%）较药物灵敏菌株差（> 90% 治好率）。
⑵. 广泛耐药结核病：耐多药结核病加上耐任何氟喹诺酮类药物和任何二线打针药物（即，卡那霉素，丁胺卡那霉素，或卷曲霉素）；广泛耐药结核病的治好率和存活率较耐多药结核病差。
⑶. 超广泛耐药结核病：开端研讨数据标明，治好率和存活率或许较耐一切二线打针药物的结核病差，WHO 引荐的一切第 4 组药物，乙胺丁醇和吡嗪酰胺，除了广泛耐药结核病，都需求前瞻性研讨来承认；两个概念（极点耐药结核病和彻底耐药结核病），未取得 WHO 认可，现已被提出用来描绘最严峻耐药方式的结核病。
⑷. 极点耐药结核病：已报导两例耐药菌株结核病患者对一切已知的一线和二线药物耐药，包含一切第 3 组药物（氟喹诺酮类），以及第 5 组效果不断定的药物（利福布汀，氯法齐明，氨苯砜，克拉霉素，和氨硫脲；利奈唑胺在检测那时尚无）；两名患者经过长时刻疾病后逝世。
⑸. 彻底耐药性结核病：伊朗报导称，15 株结核菌对一切检测的一线或二线药物耐药，而在印度，有 4 例病例对一切检测的一线和第二线药物耐药（环丝氨酸未检测），在南非，耐药由高可信度的基因型骤变界说（对氨基苯甲酸在外）；一切研讨中，医治成果较差，逝世率高。
极点耐药肺结核第一次在两位意大利女人中报导，两例女人患者在送往医院 422 天和 625 天后逝世，别离承受了 94 个月和 60 个月的医治。彻底耐药性肺结核已在伊朗，印度和南非有过报导。超广泛耐药性肺结核现在没有被 WHO 所界说，且每种方式的严峻程度尚不清楚。
耐多药和广泛耐药性肺结核是由世界一致所界说。事实上，在欧洲耐多药和广泛耐药性肺结核的行列研讨中，可承受的广泛耐药性肺结核的界说为：一起有临床运用价值（广泛耐药性肺结核的结局比耐多药肺结核差）和运用价值（着重次优依从性唆使取得二线药物的耐药）。
2.WHO 分类的肺结核一线和二线医治药物
第 1 组—一线口服药物：异烟肼 、吡嗪酰胺 、乙胺丁醇、利福平 、利福布汀
第 2 组—二线打针药物：卡那霉素、 阿米卡星、卷曲霉素、链霉素
第 3 组—氟喹诺酮类药物：左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星
第 4 组—口服抑菌二线药物：对氨基水杨酸、环丝氨酸、特立齐酮、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺
第 5 组—对耐药结核病效果和效果不清楚的药物：氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、氨硫脲、克拉霉素 、亚胺培南一西司他丁、美罗培南克拉维、高剂量异烟肼 、Bedaquiline、Delaminid
与此相反，世界协会依然需求商定超广泛耐药性肺结核的界说，包含应该由哪些药物组成来界说该耐药结核菌，是否包含新的药物（如 delamanid，bedaquiline），应该多久对这组药物进行从头评价，包含新的化合物。是否超广泛耐药性肺结核较广泛耐药结核病预后差还不清晰。
最近发布的数据支撑 WHO 的引荐，不运用彻底耐药性肺结核术语，而是界说为新的类别，超广泛耐药性肺结核。在一项研讨中，405 例广泛耐药性肺结核患者在药物易理性数据的根底上分为 4 个组，广泛性耐药且耐一切二线药的肺结核患者的治好率明显低于独自广泛耐药肺结核患者（19% vs 43%），而附加耐药患者（≥ 48% vs 35%）医治失利和逝世的风险更高。
这些数据标明，附加耐药超广泛耐药性肺结核患者的的临床预后较独自耐多药和广泛耐药性肺结核更差。另一项南非广泛耐药性肺结核的研讨成果标明，结核分枝杆菌别离株耐药的数目，是患者逝世率的独立猜测因子。因而，世界上商定的依据临床预后的界说，需求奉告公共卫生部门尽力监测和防备药物呈现进一步的耐药。
三、广泛性和彻底性耐药结核病的分子盛行病学研讨
结合分枝杆菌基因型分类办法的开展，为查询结核杆菌活动供给了时刻和空间。在距离区寡核苷酸分型，IS6110 DNA 指纹判定和结核分枝杆菌多位点的数目可变串联重复序列分类的根底上，菌株可分类为基因型相同的（聚类）或不同于其他杆菌的基因型。
因而，聚类标明近期传达或感染肺结核，不管存在或不存在原发耐药。经过比较，关于药物灵敏性肺结核，鉴别为不同的基因型标明隐性感染内源性再激活（即患者曩昔被感染且随后疾病开展）。耐多药肺结核病例中不同的基因型或许来自于内源性再激活或取得新的耐药，假如患者既往选用过抗结核药物医治（个别患者在医治过程中取得继发性耐药）。
运用这些办法现已处理了重要的常识缺口，并且关于描绘 Tugella Ferry，KwaZulu-Natal 和南非等地广泛耐药性肺结核的传达十分要害。在哪些研讨中，尽管取得至少对四种药物耐药，结核杆菌仍坚持传达和外源性从头感染既往医治患者的适应性。
2011 年，在 84 个国家报导的广泛耐药性肺结核中（图 1），至 2012 年末，仅 14 个国家报导结核杆菌的基因分型。南非依然是仅有现已完结全面的分子盛行病学查询的国家，查询成果已被 WHO 和当地卫生行政部门选用作为耐药肺结核新发和传达方针决议计划。
伊朗和南非现已完结的研讨，供给仅有彻底耐药性肺结核的分子盛行病学可用数据。伊朗的研讨成果标明，彻底耐药性肺结核一切的菌株基因型是绝无仅有的；研讨者总结以为，这些病例是经过运用二线药物医治呼吸道疾病而不是肺结核等导致呈现的。
经过比照，来自南非的研讨发现标明，彻底耐药菌株基因型大多为群集性（84%）并与广泛基因型耐药菌株集合。研讨者以为，这些患者附加耐药的取得，首要来自于由于少量的有用的药物可用，广泛耐药结核病医治不彻底。
这些定论着重，需求改进广泛运用的快速确诊检测相关的实验室才能，进步患者的办理，并强化耐多药肺结核医治计划等，来阻挠广泛或彻底耐药性肺结核的呈现和随后的传达。
四、临床盛行病学及未来开展趋势
几项研讨的成果标明，既往肺结核的医治是耐多药肺结核的最首要的风险要素，在既往医治的患者中，既往医治失利，既往医治计划的数目，和既往肺结核的医治质量等可猜测耐药性。
其他个人的风险要素各不相同，但一般包含年纪小，男性，禁锢史，既往住院史，酗酒，贫穷，HIV 感染和吸烟。很少有研讨区别原发性和取得性（或继发性）耐药之间的风险要素。因而，是否这些决定要素是代表露出给耐药肺结核患者，或者是与次优医治挑选耐药有关，现在还不清楚。
已运用分子盛行病学来辨认耐多药作为集群病例的风险要素，研讨已标明，原发性耐药可发作在最近进行肺结核医治的患者中（特别是在入院环境中），提示耐药株的院内再感染。正如预期的那样，简直一切的研讨中既往运用二线药物医治来评价菌株，可猜测广泛耐药性肺结核。
在一些区域，既往医治不契合国家攻略，在确诊为肺结核前购买氟喹诺酮类药物，既往的医治计划缺少依从性，以及贫穷也是广泛耐药性肺结核的独立猜测要素。
已开展数学模型来探究耐药肺结核的盛行行为和干涉办法的潜在有用性。大大都模型运用断定性房室模仿来捕捉一小部分既往医治患者耐药的取得，和耐药肺结核呈现后的进一步传达。
盛行理论以为，单感染宿主感染人群的数量，不只仅依赖于病原体的感染性，也依赖于感染的持续时刻，而这又取决于肺结核确诊和医治的机遇和有用性。
尽管耐多药肺结核常常被假定为有进化的适合度价值或许会削减它们的传达，模型标明，这种或许削减被抵消，经过承受一线药物医治的耐药患者善于感染期估计的持续时刻，这些患者对医治的反响要慢于药物灵敏肺结核患者。
这些模型显现，前期确诊和有用医治耐药肺结核，无论是经过改进培育途径和药物灵敏实验，或经过快速确诊，或许对削减高患病率区域耐药肺结核担负发作深远的影响。
其他将疫情动态模仿与经济剖析相联系的模型研讨标明，这些办法性价比很高，由于干涉不只供给潜在的解救生命，并且也防备耐药结核病的进一步传达。依据亚洲，印度，特别是我国耐药肺结核的沉重担负来看。
五、肺结核发病机理和耐药骤变开展的机制
1. 挑选性耐药骤变——传统的观念
对耐多药和广泛耐药性肺结核（例如，在印度，我国和南非）呈现机制的惯例了解，是依据 Luria，Delbrück 和 David 的研讨。Luria-Delbrück 的实验标明，分枝结核杆菌的基因骤变导致耐药，引起独立挑选的压力。20 世纪 70 时代，David 运用 Luria 和 Delbrück 的检测显现十分低的均匀骤变率（2.6×10-8 骤变/结核分枝杆菌/代，异烟肼，2.3×10-10 利福平，1×10-7，乙胺丁醇）。
因而，发作肺结核耐药，但从头测序率十分低且可猜测，而不是由水平基因转移猜测（图 2）。鉴于每名患者很多的细菌的载量多达 109 菌落形成单位和结核杆菌的仿制，预先存在的结核分枝杆菌亚群抗一种药物预期或许发作在一些患者中，尽管预先存在的对两个或三个药物耐药的概率（如经过骤变率的乘法核算）无穷小。
经典的单药耐药性的呈现了解，开端的医治杀死了大部分易感细菌亚群，但答应预先存在的耐药亚群持续进行仿制，终究替代药物易感菌群（图 2）。这种状况或许发作于四分五裂的医治中或医治计划缺少依从性。
关于联合医治，或许会呈现药代动力学不匹配，如在联合医治中一种药物药代动力学半衰期较短易消失，留下另一具有较长的半衰期药物，实际上仍是单药疗法。这种状况会导致接连取得耐药骤变，耐多药和广泛耐药性肺结核是由于堆集的基因骤变获取骤变。
在这种传统的观念中，耐药性的首要决定要素是基因骤变，无论是在基因前药物转化到活性药物，或是由于缺少依从性药物靶点的基因被挑选。可是，根底实验和临床研讨的成果现已应战了该传统观念。
2. 依据药物浓度，外排泵和进化取得性耐药的观念
即便医治依从性杰出，也能够发作耐药，即便严厉监管医治的患者依然会发耐多药性肺结核生。几种机制能够解说该现象，其间有些是运用肺结核的中空纤维（hollow-fibre）体系模型树立，该办法为临床前办法，不同结核分枝杆菌代谢人群露出在抗结核药物浓度-时刻曲线。
在 Gandhi 和他的搭档报导广泛耐药结核病前 1-2 年，研讨发现，运用肺结核 hollow-fibre 体系模型可显现很容易发作喹诺酮耐药，即便药物浓度可最大化杀死结核杆菌。单药医治 2 周内可发作取得性耐药导致呈现双相灭杀曲线，尤其是当环丙沙星和氧氟沙星与较差效果的二线药物联合运用时。
随后的 hollow-fibre 体系中运用异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和与乙胺丁醇的研讨，发现相同可敏捷取得耐药，提示了别的两个相关的概念。
首要，有用性和取得性耐药与曲线下面积和药物浓度峰值密切相关—即药物浓度以下的耐药添加，结核菌杀灭失利。第二，取得性耐药要么伴有或之前伴有，十分前期的诱导性许多低水平耐药外排泵，这些外排泵可耐多药或耐受性。
在几轮仿制中，这些外排泵能够维护杆菌，终究生成染色体骤变与在名为「耐药发作的时刻轴」（图 3）时取得高水平新耐药相关成为或许。在实验室的这种「耐药发作的时刻轴」的形式中，低于医治剂量的药物浓度在长时刻医治过程中开端一个单向序列事情，诱导泵外排作为通向多药耐药性的第一步，以基因骤变为终究一步。
多项临床研讨成果支撑外排泵能够诱导耐多药的发作。研讨人员剖析了耐药的临床别离株（包含耐多药性结核病），发现耐药株中遗传骤变和多药外排泵共存。来自同一患者屡次痰样品中的结核菌具有相同的前期外排泵诱导机制，以及与取得性耐药有关的后期染色体骤变。
可是，全基因组测序的研讨标明：这些外排泵自身就是结核分枝杆菌基因组编码的，经过表观遗传的机制来诱导的。
研讨已清楚标明，取得性耐药即便在严厉监测患者中也会发作。可是，许多公共卫生研讨人员和医师以为依从性差是取得性耐药的首要原因。研讨人员经过运用 hollow-fibre 体系模型，研讨在规范短程化疗中，缺少依从性在取得性耐药发作中的效果。
只要错过了 60% 剂量的患者才会发作医治失利。在依从性较差的患者中未呈现耐多药别离株。不过有时刻短的耐单药株呈现，但不久就消失了。
一项运用鼠的结核病模型研讨发现，即便非依从性发作率高，也未发现耐多药结核病。上述研讨中，结合了严厉监测下的取得性耐药和特别药物阈值浓度以下的耐药，均提示药物动力学的改动或许是耐药性发作的首要原因。
为了验证这种假定，研讨人员经过核算机辅佐模仿了来自南非西开普结核病患者的药代动力学。成果发现即便是 100% 的依从性，在医治开端的头 2 个月内，仍有 0.68% 的患者发作耐多药。
由于部分患者的利福平异烟肼的药物代谢率较高（患者间的药代动力学差异）；这些患者对长时刻的单药医治有用。这种药代动力学的变异首要是由于机体对外源物质的代谢和药物转运的基因多态性。这些模仿的成果，已在三个临床实验中得到验证。
首要是一个荟萃剖析，该研讨标明异烟肼的乙酰化速度越快，耐药率越高。第二个是关于前瞻性研讨的荟萃剖析，与短程督导化疗比较，自我办理疗法尽管依从性较差，但并未导致取得性的份额添加。
第三个研讨是 142 例南非患者的前瞻性研讨。研讨人员检测了这些患者的吡嗪酰胺，利福平和异烟肼的药代动力学，随访时刻长达 2 年。这些患者的药代动力学差异较大，尽管三种药物的最高剂量与最低剂量的份额是 2.7，但利福平在体内的最高浓度和最低浓度的份额超越 102，异烟肼超越 31，吡嗪酰胺超越 63。
吡嗪酰胺，利福平和异烟肼的浓度峰值和浓度曲线下面积可猜测 91％ 以上的医治失利病例。医治第三个月时取得性耐药的病例仅为 0.7％。并且之前血药浓度峰值较低和在曲线下的患者尽管依从性 100％，但都会呈现耐药。依从性不能猜测耐药性的发作。因而，由于药代动力学的差异而引起的低药物浓度是耐药性发作的直接原因。
药代动力学的不同，也或许是由于药物浸透进入肺部微环境速度的不同（图 2）。研讨发现从同一患者不同部位别离到不同的菌株的耐药谱不同。这支撑了不同药物浸透速度或露出的假说。
总的来说，这些来自实验室，临床实验模仿和前瞻性临床研讨的数据支撑一个观念。即生物变异（例如，药代动力学变异）是耐多药结核病的元凶巨恶。因而，需求创新和新的办法为每个患者规划最佳剂量。
这些办法或许包含遗传药理学办法，测定患者药物浓度的办法，口服对病灶有更好的靶向效果药物，或经过吸入法针对性地给药。
3. 基因型，表型和补偿性骤变
结核分枝杆菌的基因型变异是结核病耐多药呈现的一个重要原因。David 经过结核分枝杆菌实验室株 H37Rv，断定了结核分枝杆菌的骤变率。
2013 年的一项研讨标明，不同基因型的结核分枝杆菌的骤变率不同。经过很多序列的多态性体系发育学剖析，研讨人员发现第二分支（北京株）的骤变率要高于第四分支（包含 H37Rv，和欧美的常见株）。
鉴于此发现，第二分支呈现耐多药肺结核的概率是第四分支的 22 倍。乃至在开端医治前，就现已呈现耐药株。均匀骤变率的核算提示，取得性耐药不行能容易来自于医治（一种以上药物），因而不能把耐药性的发作简略得归结为药物的效果。
除了不同基因型之间骤变率的不同，同一基因型的不同菌株之间的骤变率也不同。可是，这种变异的原因未明。尽管有些依据标明，某些菌株（如北京株）耐多药呈现或许性添加相关。有一种猜测是 DNA 修正机制的失调，但简直没有依据支撑这一猜测。
此外，归于高骤变支系的细菌和快速代谢一线抗结核药物的患者相互效果，这两个要素能够解说一些短程督导医治患者呈现耐多药的现象。
全基因组测序的研讨成果现已标明，编码耐药性的基因骤变与结合杆菌基因组的其他补偿性骤变有关。类似于假单胞菌属的代偿基因骤变能够调理细菌的毒力和传达才能，结核分枝杆菌的代偿基因骤变或许与生理和结构的改动有关（图 2）。
总的来说，这些发现提出，耐药性的基因骤变或许会影响细菌的微解剖结构和抗原特异性，然后影响 T 细胞免疫应对。
4. 免疫调理医治的潜在效果
关于耐药性结核病的免疫学数据比较少。但有些免疫体系介导结核杆菌铲除的报导。经过运用体外杀伤实验发现，假如药物灵敏或耐药结核病患者的外周血调理性 T 细胞干涸，那么结核分枝杆菌的仿制会增强。这意味着这些细胞在体内起着重要颠覆性的生物学效果。
该发现标明，经过操作调理性 T 细胞的免疫调理（例如，白细胞介素 2 的靶向拮抗剂，自体输血，输注间充质基质细胞，或阻断其他调理性 T 细胞的功用）或许影响疾病的开展。
结核病有用的医治不只需求药物医治，并且还需求调整或从头定向免疫体系，以更有用地对立结核分枝杆菌。在化疗前的时代里，约 20% 的结核病病例会自愈，该成果支撑了免疫介导铲除的概念。
现在现已提出几种免疫干涉办法来医治耐药结核病。例如，结核分枝杆菌微卡（vaccae），维生素 D，静脉内免疫球蛋白，许多疗法为调理调理性 T 细胞。
另一种办法是运用免疫抑制药物（如类固醇或 TNF 拮抗剂）。其详细效果机制为增强药物对长时刻仿制持留菌的化效果果，损坏肉芽肿的防护效果，将结核杆菌露出在药物下。因而，免疫抑制药物或许会增强铲除结核杆菌的才能。
5. 传达动力学
许多临床，细菌，行为和环境要素或许会促进结核杆菌的传达。但在大大都状况下，结核病是由一小部分的患者传达的（所谓的「超级传达者」）。这小部分患者的特色很难概括出来，但可培育的细菌量是很重要的。
盛行病学建模研讨标明，感染操控的干涉办法（特别是医务工作者和上述一小部分的患者或许带来很多传达）或许会下降耐药结核病的呈现率。
高度耐药菌株的高传达才能和毒力（高逝世率和严峻的临床肺免疫病理学），包含广泛耐药结核病，他们在 HIV 感染率较低区域的广泛传达标明，导致正常乃至增强的进化适应性骤变的补偿性骤变或许与耐药性骤变有关。
一些耐药性骤变和非耐药性骤变的上位相互效果（骤变对表型的效果，如适应性改动依赖于同一基因组中存在或不存在其他骤变），基因型和菌株型以及相关的补偿性骤变或许调理适合度价值与耐药性骤变联系起来。
图 2. 耐药性肺结核的发病机制
小结：肺结核发病机理和耐药骤变开展的机制
1. 药物医治计划差和非依从性挑选性耐药骤变
⑴在持续期，患者痰培育阳性异烟肼耐药株（南非许多区域 20% 的结核病例）对利福平单药医治有用，导致利福平耐药
⑵社会要素，包含中止（图 2）一切相互效果，以添加非依从性并进一步取得耐药的风险
2. 低于医治剂量药物浓度驱动耐药尽管依从性杰出
⑴诱发泵外排
⑵药物代谢率的变异，导致低于医治剂量的血药浓度
⑶药物吸收率的变异，导致低于医治剂量的峰浓度值
⑷纤维空泛病灶中的分枝杆菌露出于低于医治剂量的药物浓度
3. 耐药结核分枝杆菌传达添加
⑴高结核杆菌负荷
⑵结核分枝杆菌基因型
⑶结核杆菌在雾化痰的代谢状况
⑷咳嗽和咳粘痰的频率和强度
⑸空泛症和空泛的数量
⑹通风程度，露出时刻，湿度和其他要素
4. 基因型和补偿性骤变的效果
⑴上位相互效果或许调理拟合度（添加，削减或不变）
⑵由于蛋白质组改动的代偿性骤变影响结构和生理通路
⑶菌株和骤变的类型与不同细胞壁的特征，厚度和出芽特色相关
⑷耐药别离株杆菌结构和蛋白质组的改动影响宿主的反响
六、确诊
Xpert MTB/RIF 办法是一种半巢式实时定量 PCR 办法，能一起检测结核菌和耐利福平骤变。这种办法在许多结核病高担负国家得到广泛的运用，估计将大幅下降结核病疫情。Xpert MTB/RIF 办法的最佳标本类型为痰，但也有依据支撑肺外样本的检测。
Xpert MTB/RIF 可经过添加灵敏性和进步肺结核初始医治的时刻来添加肺结核病例的检测数量。与 GeneXpert 检测比较，Xpert MTB/RIF 可添加利福平耐药性检测，培育前期发现耐药株，为临床前期开端适宜的医治供给主张，并下降结核耐药株的传达。
可是，需求战胜很多操作带来的应战。在南非洲，即便运用快速探针，从检测至开端二线医治仍是需求花费大约 55 天。
Xpert MTB/RIF 检测可经过对初级医疗安排的医务工作者简略训练后即可完结。这一简便性能够使该办法推行到监狱或其他耐多药肺结核高发的临床热门区域。
异烟肼耐药在一些高担负区域的发病率约 10%-15%，可是 Xpert MTB/RIF 办法不能检测异烟肼单药耐药性。此外，在一些国家如南非，简直每年医治 1 万例耐多药肺结核，新发肺结核病例中耐药性病例大约占 5%-6％。
利福平耐药的阳性猜测价值不高（约 70％）即，大约在 3 或 4 个利福平耐药性阳性的成果或许会呈现 1 个假阳性。引荐的算法（如在南非）或患者不适或临床上貌同实异的真实的肺结核患者，经过 Xpert MTB/RIF 办法检测阳性的患者一般一开端就运用针对耐多药的医治，而断定的查看成果要等候。
其他确诊办法包含线路探头检测（line-probe），MTBDRplus 测定第 2 版，与 Xpert MTB/RIF 办法类似，但能够直接检测患者标本，并且成果愈加可信。因而，这些依据分子的办法（ Xpert MTB/RIF 和 MTBDRplus）能够在几天之内快速精确的确诊耐药性结核杆菌。
最近，有一种新的检测办法叫 MTBDRsl 剖析。它首要评价二线打针药物（骤变在 rrs 基因上），氟喹诺酮（骤变在 gyrA 基因上）和乙胺丁醇（骤变在 embB 基因上）的耐药。可是，这种剖析是不引荐对痰涂片阴性的标本直接运用，由于它的精确性较低。这就意味着要进行细菌培育来断定。对二线打针药物和氟喹诺酮药物耐药检测的灵敏性别离为 90% 和 95%。
其他测验渠道，包含显微镜查询药物的灵敏性，硝酸还原酶测定，薄层琼脂药敏实验可在资源匮乏区域运用，具有杰出精确性。
图 4. 耐药肺结核的确诊——分子检测（A,B）和依据培育的检测（C）
七、广泛耐药和医治失利肺结核的药物和手术医治
对耐多药结核病医治无反响（医治后至少六个月培育阳性）的患者，对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物持续灵敏的患者，医治医师应考虑其非依从性，吸收不良，药物质量和其他一些要素。假如适宜的话，可考虑给予患者手术，二线药物计划和打针剂医治。
为广泛耐药结核病树立一个医治计划比耐多药结核病更具应战性。由于广泛耐药肺结核患者中具有耐多药史的份额恰当高。卷曲霉素耐药常常发作，由于卷曲霉素与氨基糖苷类的穿插耐药。在 178 株广泛耐药肺结核菌中，卷曲霉素抗性为 80% 左右。
乙硫异烟胺和环丝氨酸往往不是最好的挑选。其他药物挑选包含高剂量的异烟肼（能成功医治 inhA 启动子骤变的结核菌，并在南非用于医治广泛耐药性肺结核），氯法齐明，还有第 3 或 4 组的药物。
可是，一些药物具有的价值值得存疑。莫西沙星往往运用于氟喹诺酮类耐药的医治计划中，尽管有记载其对氟喹诺酮类耐药。在适宜状况下，假如骤变筛查是有用的，美罗培南，利福布汀都是一种挑选。
利奈唑胺尽管没有在全球的国家肺结核规划中，但在广泛耐药性肺结核患者中的阴转率很高。这种效果的长时刻成果不知道，并且费用和毒副效果是首要考虑的问题。最近美国 FDA 同意的 TMC-207（bedaquiline）令人鼓舞，但这种药物在资源匮乏区域难以广泛运用。
在南非，bedaquiline 的注册被医疗操控委员会驳回，但支撑其先临床注册来记载其医治广泛耐药肺结核的安全性和有用性。但由于对照组安慰剂的高逝世率，研讨人员提出了一些顾忌。Delamanid 也是一种很有期望的药物。
总的来说，广泛耐药肺结核和更多肺结核的耐药株现在没有有用的药物医治。因而在一些结核高担负区域如南非，广泛耐药结核病的预后较差（研讨期间结核菌的阴转率为 20%，1 年逝世率为 40%）并不令人古怪。
超广泛耐药肺结核难以解说，因卷曲霉素，对氨基水杨酸，环丝氨酸，和其他药物的药敏实验可靠性差。现在无法断定超广泛耐药结核菌是否是影响患者的临床结局。更进一步的副效果的高发作率可引起超广泛耐药肺结核患者的潜在丧命的成果。
对广泛耐药结核病患者医治失利的界说规范存在争议，但很重要。由于只要规范清晰了，医师能够及时吊销无用的医治。在南非，假如医治后 12 个月内结核菌不阴转，那么医治就被视为是没有含义的。
患者细结核菌阴转的中位时刻约为 6 个月。可是，这个目标的猜测含义需求更大型的前瞻性研讨数据。约 25% 阴转的患者随后不久会再次呈现培育阳性。
小结：广泛耐药性肺结核和更多耐药结核菌的办理
1.耐多药肺结核的处理准则
⑴假如或许的话，医治计划要依据至少四种已证明或或许灵敏的药物。
⑵医治药物包含新一代的氟喹诺酮类药物（例如莫西沙星或左氧氟沙星），再加上打针药物，一般是氨基糖苷类（即阿米卡星或卡那霉素），任一一线的灵敏药物和别的 4组药物（如环丝氨酸，特立齐酮，或乙硫异烟胺）。这样至少有四种药物，细菌是灵敏的。
⑶打针药物的阶段一般6-8个月或更长的时刻，引荐时刻为24个月
⑷之前服用的药物达 3个月或更长的时刻，需求缓慢减量。
⑸心理要素应加以处理。
⑹应对药物不良反响进行监测。由于这是正常现象。
⑺单一药物不应该加入到一个失利的医治计划中。
2. 广泛耐药结核病的医治准则
⑴医治计划应依据药敏实验。
⑵从第二组药物中挑选一种打针药物，从第1组挑选细菌灵敏的药物，在从第3或4组中挑选可用的灵敏药物。
⑶鉴于一些国家的耐多药结核病的高发病率，医治计划往往是环绕卷曲霉素和对氨基水杨酸构建的。
⑷应对药物不良反响进行仔细的监测，特别是卷曲霉素（例如，肾功用衰竭，低钾血症，和低镁血症）。
⑸服用卷曲霉素的患者应该在前 8周每周监测尿素和电解质，然后每月一次。应留意及时纠正肾功用衰竭的风险要素（即，脱水，厌恶，吐逆，腹泻，以及避免其他肾毒性药物[复方新诺明和奈韦拉平]），和前期承认或许的肾脏疾病（如糖尿病和HIV相关肾病）。
3. 广泛耐药结核的外科医治
⑴单肺发病（或双肺尖的病例）对医治没有反响的耐多药结核病患者，广泛耐药的任何肺结核患者，对医治没有反响的广泛耐药肺结核患者都能够承受外科医治。
⑵外科肺切除术设备在高担负的区域是稀缺的。即便可用，手术只适用于极少量患者。
⑶患者对侧病变一般不适合手术，但断定对侧病变是由于陈旧性肺结核，仍是活动性疾病引起的往往是困难的。PET和CT扫描的效果还需进一步研讨。
八、HIV 患者的医治
跟着耐药性肺结核疫情在非洲南部的呈现，以及艾滋病毒在东欧的盛行，很多的耐多药和广泛耐药肺结核患者往往一起感染了 HIV。这些患者的逝世率会大幅添加。
下降逝世率需求适宜的医治。但现在辅导这两种疾病医治办法的研讨数据较少。存在的问题是，关于药物灵敏性肺结核和 HIV 的医治，一起医治会导致药物与药物的相互效果，添加毒副反响，下降依从性，添加免疫重建归纳症的发作率。
很少有研讨前瞻性地研讨了上述的问题。现在没有关于二线抗结核药物和抗逆转录病毒药物相互效果的研讨，尽管这种相互效果存在疑问。有小样本的回忆性研讨报导了耐多药结核病和 HIV 医治的堆叠毒副效果。
尽管这些研讨中的不良事情是常见的，他们在联合医治的发作率与独自医治恰当。鉴于药物的复杂性，服药时刻和毒副效果，独自耐多药结核病的医治依从性或许较低。可是这并没有得到很好的研讨。假如再加上抗逆转录病毒疗法有或许使依从性进一步下降。
耐多药肺结核和抗逆转录病毒联合医治后，免疫重建归纳征（界说为由于特异的病原体免疫反响的从头呈现，导致临床病况恶化）的发作率不知道。
其是否在肺结核 HIV 共感染患者中更常见且病况更严峻不得而知，由于结核菌的载量或许会添加，二线医治结核病药物的效能会下降，阴转时刻会延伸。
由于缺少高质量的数据，耐药肺结核和 HIV 的攻略只是停留在专家定见，且数据来自于药灵敏性肺结核和 HIV 研讨。几个精心规划的临床实验和前瞻性查询研讨成果显现，肺结核和抗逆转录病毒的联合医治能够改进临床结局，下降不良事情和免疫重建归纳征的发作率。
在 SAPiT 研讨中，一起承受肺结核医治与抗逆转录医治的患者，比那些先进行肺结核医治后承受抗逆转录医治的患者的逝世率要低。依据这些数据，对耐药结核菌和 HIV 兼并感染的患者引荐联合医治，不管患者的基线 CD4 细胞数。结核病的医治计划不管有无 HIV 感染都是相同的。
九、耐多药肺结核与广泛/彻底耐药性肺结核临床结局的比较
肺结核患者的生计时刻和临床结局与结核菌的耐药程度相关联。一般状况下，药物灵敏肺结核患者较耐多药肺结核患者的生计率和治好率高。相同，耐多药肺结核医治的成功率比广泛耐药肺结核要高。
药物灵敏肺结核的医治成功率一般从 70% 到 95%，而耐多药肺结核的成功率一般是 40% 至 70%。有报导称，广泛耐药性肺结核医治的成功率可高达 60%，可是，在大都状况下，成功率一般为 20% 至 50%。
医治的成功与否不只与耐药的类别有关，并且与耐一线或二线药物相关。只对异烟肼和利福平耐药的患者比那些耐乙胺丁醇或链霉素的患者有更好的生计率。额定的氟喹诺酮类和二线打针药物耐药较耐多药，耐多药加耐氟喹诺酮类，耐多药加耐二线打针剂或广泛耐药肺结核，医治成功率逐渐下降。
对二线和第三线药物耐药的广泛耐药肺结核医治的成功率也会进一步下降。荟萃剖析的成果显现，契合广泛耐药肺结核最低确诊规范患者的治好率（43％）要高于耐药谱更广的肺结核患者。
广泛耐药肺结核对其他一切打针剂耐药的患者，对一切打针剂再加至少一种第 4 组药物耐药的患者，对一切打针剂加至少一种一线药物，第 4 组药物，再加吡嗪酰胺或乙胺丁醇耐药的患者的治好率别离为 30%，34% 和 19%。
依据现有的数据，运用很多的活性药物能够进步医治成功的几率。比方一起感染 HIV 的患者运用抗逆转录病毒疗法，运用下一代氟喹诺酮类药物。依据细菌的耐药水平来断定最好的医治计划，然后进步医治的成功率还需求进一步的研讨。
图 5.2005 年-2007 年，耐多药和广泛耐药性肺结核患者的 Kaplan-Meier 生计曲线
十、无法治好肺结核的呈现—道德和医学法学
现在许多广泛耐药肺结核医治无反响患者（12-18 个月住院强化医治后结核菌培育未转阴），尚无有用的医治药物，还有一些不适合外科手术肺切除，致使这些患者的功用性无法医治。南非很多报导了此类患者，对现行的医治，医学法学，和道德学提出了应战。
在南非西开普省，自 2008 年来已有约 100 名此类患者因医治无效和无满足的床位出院回到社区。出院后的均匀生计时刻小于两年。有近 1/3 的患者在出院时结核菌阳性，这部分患者会形成结核病传达的风险。
在南非，现在没有体系的计划可保证这些患者在他们的家庭环境中适宜的操控结核病的传达，他们没有合理可挑选的寓居场所（长时刻住宿的社区设备）。因而这些肺结核晚期的患者需求能够长时刻住宿的社区设备（可施行多学科医治，患者资源在此寓居）和姑息医治设备。
一般，这些患者寓居在单室住所，象正常从业人员相同被雇佣，将他们送回家合理吗？为了补助家用，他们不得不参与工作，乘坐公共运输设备，和不受约束的收支公共场所。这些活动会形成高耐药肺结核的延伸形成重要影响。
还有其他一些道德上的问题没有处理。那些被确诊为无反响广泛耐药结核的患者是否应该抛弃医治？对那些依从性差的患者是否应该吊销医治，以避免耐药性结核菌的发作？咱们该怎样处理一小部分总是拖欠医治的患者，他们是否对随访患者和医务工作者是一个风险？
是否应该树立必定的设备，在恰当的状况下让这些患者会集进行医治？其他社区或个人是否应有免受一个简直无法治好的和潜在的丧命疾病受维护的权力？在美国和荷兰等一些国家，为避免耐药肺结核的传达众多，并减轻对社区的风险，会采纳高度挑选性拘禁的办法。
在最近的世界查询显现，只要 17% 的受访者对立非拘禁准则。现在对广泛耐药的结核病怀孕母亲的医治也存在困难，特别是在资源贫乏的当地，社会效劳落后，亲属不愿意承受抚育婴儿。
在南非，许多结核病安排里的床位被广泛耐药结核病医治无反响，且无处可去的患者长时刻占有。尽管有些患者在医治失利后生计期相对缩短，有些患者还能存活几个月到几年，需求持续养家，参与工作和运用公共交通工具。
这些问题不只存在于肺结核高担负的区域，也存在于俄罗斯，东欧，和世界的其他区域。面临这些日益严峻的问题，需求世卫安排和各国政府紧迫及联合行动。
十一、医务工作者耐药肺结核的感染和操控
一些报导记载了在肺结核高担负区域，医务工作者的结核病发病率十分高，超越 1000 例/10 万人。近来，有研讨报告了医务工作者耐药肺结核的感染状况。在南非，300 多名医务工作者被确诊为耐多药和广泛耐药性肺结核。该比率比一般人群高约 6 倍。提示耐药结核杆菌或许由院内感染取得。
研讨还报导了开普敦的卫生保健工作者（如护理，医学生，卫生官员，以及资深医师）的耐药性肺结核的发病状况。对耐药肺结核的惊骇，或许会进一步削减医疗结构中最被需求的医务工作者的数量。
因而，医务工作者工作者至少每年应进行一次筛查（症状问卷和胸部 X 线查看），这样能取得快速确诊，采纳恰当的环境操控办法（满足的通风），施行可行的个人维护办法（1 微米过滤口罩）。
医疗安排应该有一个书面的医治计划。计划包含怎么将结核病患者分流，以及怎么对医务工作者进行耐药肺结核的筛查和医治。可是，防备结核病的归纳办法，在许多资源贫乏的区域还没有得到广泛施行。
十二、耐药肺结核患者触摸者的防备办法
对那些与高度耐药结核病患者密切触摸的人群是否应承受医治？这一问题仍存在争议。日常触摸只要小于 5%-10% 的或许性经过气道传达感染肺结核，应将此与药物严峻毒副效果权衡。
现在有用的防备感染药物很少。包含氯法齐明和莫西沙星组合，氯法齐明和对氨基水杨酸组合，还有利奈唑胺和氯法齐明。
一切这些药物都有潜在的严峻的毒副效果，包含心律失常（氯法齐明和莫西沙星），皮肤变色（氯法齐明），以及神经和骨髓毒性（利奈唑胺）。恰当的咨询与定时随访是大大都临床医师采纳的办法。
十三、定论
在 20 世纪 80 时代前期，一些结核病高担负区域呈现耐多药肺结核。大约 20 年后，呈现第 1 例广泛耐药肺结核。10 多年后，功用上无法治好的肺结核被报导。尽管现有的患者能得到恰当的医治，卫生根底设备和才能还必须大大地加强，结合运用多学科的办法来进一步遏止耐药肺结核的开展。
对肺结核发病和耐药机制的研讨得到了一些新开展，这或许为耐药结核病的防备和医治供给了新的思路。这些开展包含断定新的药物特异性骤变，上位和补偿性进化，还有一些与细菌传达相关的生物学根本概括。
需求连续推出快速的确诊办法。研讨安排需求经过世界资金的支撑，研制出全面，快速医疗点的耐药肺结核检测办法。由于在资源匮乏，高担负的区域新的确诊办法现已施行，医疗人员对耐药肺结核新发病例的医治才能需求进步。
新药物可将耐多药肺结核的阶段缩短到 1 年以内，并且不需求可打针的药物。几个多中心临床实验（包含抗逆转录病毒和耐药结核病联合医治）正在进行中。
可是，假如其它更广泛的问题仍未处理（贫穷，拥堵，政治稳定以及 HIV 的感染率），操控肺结核的尽力会付之东流。此外，应采纳紧迫和全面的防护办法防备医务工作者感染结核病。
功用上无法治好的肺结核的大规模呈现，需求各国政府和世界安排仔细采纳办法。这些办法包含开展全球经济以削减贫穷，使现有的药物能在资源贫乏的区域运用，以及加速药物的研制。
