美国明尼苏达大学医学院 Ustun 等学者报导了一例因运用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）而导致重症呼吸困难的病例，文章宣布在近期出书的 Thorax 上。
患者，男性，78 岁。2011 年因「乏力、静息时和劳力后呼吸困难」至当地医院就诊，确诊为缓慢粒细胞白血病（CML）。给予伊马替尼医治。后因伊马替尼医治效果不抱负，改用二线达沙替尼医治。
2012 年，屡次随访胸部 X 线和 CT 均未见显着反常，无占位性病变、小气道病变或胸腔积液（图 1）。2013 年 7 月，患者呈现胸腔积液，为渗出液（81% 为淋巴细胞）；革兰染色、抗酸染色，细菌、真菌和抗酸杆菌培育均为阴性。考虑为运用达沙替尼导致的胸腔积液。
图 1. 胸片示未见胸腔积液或胸膜增厚，心影正常。
停用达沙替尼，改用尼洛替尼，胸腔积液消失。2014 年 10 月，患者再次呈现乏力伴呼吸困难，至当地医院就诊，故收治入院。
患者既往有良性前列腺增生。2009 年确诊为急性髓细胞白血病（AML），染色体为 t（8；21）。给予阿糖胞苷联合柔红霉素规范诱导缓解医治，阿糖胞苷稳固化疗后，患者彻底缓解。2010 年 1 月起患者完毕 AML 相关化疗。患者曾有 40 包/年的吸烟史，40 年前戒烟。
入院体检发现，心率 82 次/分钟，血压 1115/70 mmHg，呼吸 24 次/分钟，SpO2 94%，体温：97.3°F。查体：患者轻度呼吸困顿，呼吸吃力，无触觉震颤。两肺中部叩诊呈浊音。两肺基底部呼吸音弱。心脏查看示患者心率齐，有缩短期杂音放射至颈动脉周围。
患者白细胞计数为 7.6×109/L，除单核细胞肯定计数升高至 2.2×109/L，其他白细胞分类计数均正常。血红蛋白：14.0 g/dL，血小板计数：165×109/L。电解质、肾功用和肝功用正常。外周血 PCR 检测未发现 BCR/ABL1 交融基因（CML 仍在分子生物学缓解期）。
胸部 CT 示左边胸膜显着增厚，有少数轻度分隔的胸腔积液（图 2A）。
图 2.（A）整个左肺胸膜弥漫性增厚（宽箭头处），胸腔积液有分隔（窄箭头处）。（B）2 月后 CT 随访，胸腔积液较前好转，胸膜增厚无改进。
超声心动图示：左心室射血分数（EF）为 55% 伴轻度舒张功用妨碍，其他目标根本正常。2013 月 10 月也曾行心超，提示轻度舒张功用妨碍，左室 EF 为 55%-60%。2013 年 8 月曾行 ECG 示：窦性心律，ST 段、T 涉及电轴均无反常。此次复行心电图较前未见显着改动。
风湿科相关查看均无反常。ANA、p-ANCA、c-ANCA、硬皮病抗体、Smith 抗体、SSA/SSB、RNP、Jo-1 抗体和风湿因子相关检测均为阴性。
CML 是一种造血干细胞恶性疾病，美国的年发病率为 1.5/100000。CML 的白血病细胞有特征性染色体易位（费城 ［Ph］ 染色体，9 号和 22 号染色体易位），这会导致致病性酪氨酸激酶信号转导蛋白 BCR/ABL1 的构成。TKI 的面世极大的推动了 CML 的医治。
榜首代 TKI 制剂是伊马替尼，对大多数患者有用。很少一部分患者由于对榜首代 TKI 耐药或无效，需运用二线 TKI 制剂（如：尼洛替尼或达沙替尼）。比较榜首代 TKI 制剂，第二代 TKI 更为有用，可是也存在包含胸腔积液在内的特别不良反响。
关于这名患者，现在 CML 仍处于分子生物学缓解期。全血细胞计数也未提示存在疾病的发展。血红蛋白计数也在正常范围内，因而这名患者呈现的呼吸困难症状不能用 CML 疾病自身来解说。
有报导指出，TKI 制剂的运用会构成胸腔积液（主要为淋巴细胞滋润）和体液潴留。运用达沙替尼的患者，或许会呈现淋巴细胞增多伴胸腔积液。这种不良反响的发作率极低。一旦发作，经过削减 TKI 用药剂量、停用 TKI 药物或换用其他 TKI 制剂可使胸腔积液消失。
比较其他 TKI 制剂，运用达沙替尼更易呈现胸腔积液。切当机制现在尚不清楚，可是很或许与非特异性血小板源性生长因子受体β抑制剂或免疫相关要素构成的体液潴留密切相关。有心脏病、高血压病史，一天用药两次（惯例每天用药一次）都是构成胸腔积液的风险要素。
很或许这名患者也是由于运用 TKI 制剂而导致胸腔积液的发作（这名患者现在已不再运用达沙替尼，改用尼洛替尼）。可是运用尼洛替尼的患者很少会发作胸腔积液这一不良反响（2%）。
因而现在有 4 个关键问题急需解决：（1）尼洛替尼是构成这名患者胸腔积液的仅有原因吗？（2）胸腔积液是构成这名患者呼吸困难的仅有原因吗？（3）是什么构成这名患者胸部 CT 上呈现胸膜增厚？（4）怎样才能清晰这名患者胸膜增厚的病因？
很多胸腔积液和大面积胸膜增厚会构成限制性通气妨碍，导致呼吸困难发作。可是其他或许性也不能在外，如：因睡觉呼吸暂停导致肺动脉高压的发作。这名患者的超声心动图并未提示肺循环压力升高，也没有依据阐明左心室缩短功用妨碍，这名患者只要轻度的舒张功用妨碍。
渗出性胸腔积液伴弥漫性胸膜增厚常见于缓慢感染，如：结核或许真菌感染，有时也可发作于部分细菌感染和恶性肿瘤（胸膜间皮瘤或淋巴瘤）中。比较胸膜活检，胸水培育或细胞学查看的病理确诊阳性率较低。
因而，经过胸腔镜查看这一微创技能，可直视查看胸膜外表（包含壁层和脏层）一起对壁层胸膜进行活检。
对这名患者行确诊性胸腔镜查看（活检和胸腔引流）。术中发现，这名患者存在弥漫性壁层胸膜粘连增厚和纤维化改动，构成很多分隔。壁层胸膜活检成果显现为安排性纤维蛋白性胸膜炎（OFP），没有反常细胞滋润、未见肉芽肿或恶性肿瘤（图 3）。
图 3. 纤维蛋白堆积伴肉芽安排构成，有急性和缓慢炎症伴前期纤维化。
胸膜安排和胸水细菌、真菌、放线菌和抗酸杆菌培育均为阴性。胸水主要由淋巴细胞构成。胸水流式细胞仪检测正常，有多型 B 细胞，无反常 T 细胞免疫表型。
OFP 好发于各种胸膜恶性或感染性疾病。这种胸膜炎中可包含炎症细胞滋润。在胸膜外表会呈现纤维蛋白渗出（纤维蛋白性胸膜炎）、由肉芽安排构成的纤维蛋白（安排性胸膜炎）或老练的结缔安排（纤维素性胸膜炎）。
OFP 是一种非细胞性、纤维性、胸膜局灶性斑块状增厚。OFP 可随同多种疾病一起发作，包含心血管疾病、肺结核、间皮瘤、淋巴瘤和转移性肿瘤。
在在外了一切其他构成 OFP 的病因，医师估测 TKI 制剂是最或许导致胸膜增厚的病因。患者或许从运用达沙替尼起即呈现胸膜增厚，跟着时刻的推移，OFP 在尼洛替尼的运用过程中不断加剧。可是鉴于这是一个扫除确诊，现在尚不能对这一定论 100% 断定。这是榜首例相似的病例报导。
风趣的是，现在尚无依据能证明，TKI 制剂（如：尼洛替尼）与心脏或肺部纤维化的发作相关。相反在动物模型中发现，TKI 制剂有抗纤维化效果（动物肝脏和肺部）。TKI 制剂或许是经过削减血小板源性生长因子水平，然后下降转化生长因子起到抗纤维化的效果。
给予这名患者甲基强的松龙 40 mg 每天口服，连用 4 周，逐步减量。停用尼洛替尼，改用低剂量高三尖杉酯，一种非 TKI 药物（1.25 mg/m2，一天两次，连用 3 天），患者的临床症状（呼吸困难和乏力）有显着改进。
由于高三尖杉酯的运用，患者呈现了全血细胞削减（白细胞计数下降至 0.7×109/L，肯定计数 0.0×109/L，血红蛋白 8.5 g/dL，血小板 23×109/L），N 结尾前体脑钠肽水平较前上升了 547pg/ml。超声心动图示：轻度舒张功用妨碍，左心室 EF 为 60%-65%，无显着瓣膜功用反常。
患者的心脏舒张功用妨碍很或许是与年纪相关的，由于患者不存在缓慢高血压、糖尿病和冠心病等这些根底疾病。患者仍有轻度胸腔积液，给予行胸膜腔穿刺术。胸水微生物学和细胞学查看成果与之前胸水查看成果相似。
患者转入康复医院进一步就诊。一个月后，患者全血细胞计数康复，停用激素和吸氧医治。可是患者仍有劳力性呼吸困难。给予再次行胸部 CT 和肺功用查看。
患者胸部 CT 示极少数胸腔积液，无空泛性疾病，胸膜增厚较前无显着改动（图 2B）。肺功用查看示限制性通气妨碍（肺总量为 52% 估计值），较一年前显着下降（一年前肺总量为 72% 估计值）。
胸膜增厚很或许是构成患者限制性通气妨碍的原因。CT 成果也解说了为什么患者呼吸困难有所缓解，但仍未彻底消失的原因。
尽管患者的呼吸系统症状和胸腔积液有所好转，可是胸膜增厚仍继续存在。现在尚不清楚这种纤维性胸膜炎是否是可逆的。可是很显然的是，在尼洛替尼停药的这 2 个月中，患者的胸膜增厚无改进。此外，当改用高三尖杉酯后，患者呈现了严峻的全血细胞削减。
TKI 制剂的胸腔并发症（胸腔积液和胸膜增厚）会严峻影响 CML 的医治。大约对折运用第二代 TKI 制剂的 CML 患者会呈现不良反响（26% 的达沙替尼和 2% 的尼洛替尼运用者会呈现胸腔积液）。副效果是构成患者难以长时间运用这类药物的一个原因。不幸的是，尽管有很多种 TKI 制剂，可是他们的不良反响相似。
非 TKI 制剂的挑选有限，也存在其他严峻药物毒性反响，就像咱们这名患者所阅历的。关于那些年青且不能耐受 TKI 制剂的患者，可考虑行异基因造血干细胞移植。可是研讨发现，能耐受 TKI 制剂的患者长时间转归较好，5 年生存率可到达 93%，但在晚年患者中这一份额下降至 82%。
