概述
噬血细胞性淋巴安排细胞增生症（HLH，简称噬血细胞综合征）是由失控的免疫反响过度激活后引起的疾病，临床上较为稀有，逝世率高。HLH 患者的临床体现和实验室查看以极点的炎症反响为特色，首要体现为高热、肝脾肿大、明显的全血细胞削减、高 LDH 水平、高铁蛋白以及高甘油三酯。
该综合征是 1939 年由 Scott 和 Robb-Smith 首要描绘。至 1952 年，Farquhar 和 Claireaux 报导了 2 例婴儿孪生兄弟呈现进行性致死性全血细胞削减、肝脾肿大、发热，尸检发现噬血现象。随后，不仅在儿童中，成人中也发现这一组症候群。近年来，HLH 的发病率逐年升高，但原因不明，因此遭到了越来越多的重视。在儿科中，发病率约 1～225 例/300000 个新生儿，存在区域差异。但在成人中，发病率不明，但曩昔 10 年，文献报导的病例数急剧上升。
HLH 可分为原发性（宗族性）和继发性（取得性）。原发性 HLH 多由基因突变影响 T 淋巴细胞和 NK 细胞的细胞毒效果，在儿童中多见。继发性 HLH 可呈现在感染、恶性肿瘤、本身免疫性或代谢性疾病中。有时也可呈现原因不明的特发性 HLH。这些疾病虽然看上去互不相关，但却提示 HLH 患者或许都存在基因易理性。2004 年，安排细胞学会（Histiocyte Society）更新了 HLH 的确诊规范。咱们经过近期 Clin infect Dis 宣布的一例稀有的由巴尔通体感染引起的 HLH，一起来学习下该病的确诊与医治吧！
病例报导
患者，男性，69 岁，出世在马里（西非国家），在法国生活了 15 年。最近养了一只小猫。近一个月来，患者呈现了体重下降、易疲惫和厌食的症状。查体示体温 39.3°C，肝脾肿大，不对称的腋下淋巴结肿大，无皮疹，其他查看均正常。
实验室查看：白细胞数 3.43×109/L，血小板 72×109/L，血红蛋白 137 g/L。血清乳酸脱氢酶（LDH）1415 UI/L，谷草转氨酶（AST）为 78 UI/L，谷丙转氨酶（ALT）正常范围内。HIV-1 抗体阳性，CD4+T 细胞计数 20×106/L，HIV 载量是 log6.37/mL。屡次行血液、尿液、粪便、脑脊液、痰液的细菌、分枝杆菌以及真菌培育，成果均阴性。乙肝、丙肝抗体阴性，EBV 抗体检测提示既往感染。血清人疱疹病毒-8（HHV-8）IgG 抗体（+），IgM 抗体（-），定量 PCR 检测出高载量的 EBV 和 HHV-8 DNA（分别是 log5.45/mL 和 log4/mL）。
随后，患者病况发展，敏捷恶化。开端呈现认识含糊，高热，血小板计数降到 6×109/L，血红蛋白降到 77 g/L，AST 升到 202 UI/L，ALT 升到 98UI/L，伴有胆汁淤积。铁蛋白 10000 μg/L，纤维蛋白原 3.66 g/L，甘油三酯 3.54 mmol/L，乳酸脱氢酶峰值到达 2045 UI/L。骨穿示噬血现象，分枝杆菌和利什曼原虫骨髓培育阴性，PET 示腋下淋巴结无 FDG 吸取。
经颈静脉肝活检示肝安排有数个局灶性紫癜，体现为肝窦内皮细胞损坏，淤血充溢肝窦空隙，替代了肝细胞。未见上皮细胞肉芽肿和淋巴细胞滋润。Ziehl-Neelsen 染色未见发现杆菌，可是 Whartin-Starry 染色在淤血灶中发现了杆菌。此外，肝窦可见肝 Kupffer 细胞增生伴噬血现象（图 1）。因为肝安排缺乏，无法进行肝安排培育及 PCR。可是汉式巴尔通体的血清学检测显现 IgG 抗体强阳性（滴度 1：8192），IgM 抗体（-）。
图 1A. 肝活检标本见多灶性淤血（箭头），肝窦隙充溢血液，窦壁损坏（HE 染色，×100）；B.Kuffer 细胞增生，噬血现象（箭头）（HE 染色，×400）；C.Ziehl-Neelsen 染色未见杆状细胞（×400）；D.Whartin-Starry 染色见一小团杆菌（箭头），与巴尔通体共同（×1000）。
患者接受了单次打针依托泊苷 150 mg 以及多西环素 200 mg/d 联和抗逆转录病毒医治，总阶段 6 个月。医治 2 月后，患者症状消失，而且随访了 6 个月，患者康复杰出。
评论
HLH 是因为 T 细胞和 NK 细胞细胞毒效果受损，导致失控的 T 细胞过度活化，很多排泄细胞因子，直接激活巨噬细胞引起的。
依据引起 HLH 的原因可分为原发性和继发性。原发性 HLH 多在出世后 1 年内呈现，部分可有相应的宗族史，常常由 NK 和 T 细胞脱颗粒介导的细胞毒效果相关的基因突变引起。在原发性 HLH 中，HLH 多为散发性，但常常也和诱发要素相关（最常见的是 EBV 感染）。
病理生理
当细胞毒 T 细胞或 NK 细胞与感染的细胞或肿瘤细胞彼此效果时，有用的细胞毒效果需求一系列彼此和谐的过程来完结，包含运送、接合、发动、膜交融，细胞毒颗粒进入方针细胞，终究引起细胞凋亡。有用的细胞裂解降低了抗原刺激，引起活化相关的免疫细胞逝世，然后降低了免疫反响。因此对这一功用有重要效果的基因突变引起细胞毒效果受损，会引发失控的炎症反响，激活排泄 IFN-γ的 T 细胞，并很多增殖然后发生很多的 IFN-γ，进一步使巨噬细胞活化，排泄很多促炎症因子，终究导致严峻的安排损害和器官衰竭。
继发性 HLH 是指无已知基因突变的状况下呈现的 HLH，多在由免疫缺点或有恶性肿瘤、感染或本身免疫性疾病的根底上发病。若 HLH 和本身免疫性疾病相关时，又称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。MAS 多见于成人 Still 病，体系性年少特发性关节炎和体系性红斑狼疮，但也可见于其他风湿性疾病。常见的和 HLH 相关的恶性肿瘤包含非霍其金淋巴瘤和急性白血病。图 2 展现了不同国家引起成人 HLH 不同原因的构成比，能够看出不同国家首要引起 HLH 的原因或诱因各有不同，提示或许遭到不同基因布景的影响。
图 2 2197 例已报导的成人 HLH 在不同国家的病因构成
各式各样的感染均可诱发 HLH，包含病毒、细菌、真菌和寄生虫感染，其间 EBV、分枝杆菌最为常见（图 3）。本病例不考虑 EBV 是该患者 HLH 的病因，可是因为高载量的 EBV DNA，姑且不能说它与疾病彻底无关。巴尔通体引起的 HLH 适当稀有，之前一例由巴尔通体感染导致的 HLH 是由 Poudel 等人在 2014 年报导的。一个 14 岁的女孩肾移植后呈现了 HLH 的临床和生物学特征。经过血清学检测断定了汉式巴尔通体感染，骨穿标本见噬血现象。予激素、多西环素以及阿奇霉素医治后，其临床状况改进。
图 3 2197 例已报导的成人 HLH 中首要诱因及根底疾病的构成
确诊
HLH 的确诊是依据一组临床和实验室规范，包含高热、器官肿大、明显的血细胞削减、高 LDH 水平、高铁蛋白以及高甘油三酯。安排样本比方骨髓、肝、脾的细胞学特征中能看到噬血现象。该患者满意了 2004 年儿科 HLH 确诊攻略 8 条规范中的>5 条（表 1）。
表 1 HLH 的确诊规范
8 条规范里满意 5 条
或许的机制
1. 发热
致热源升高
2. 脾大
淋巴细胞或安排细胞滋润
3. 至少 2 系血细胞下降
多要素：细胞因子按捺，铁蛋白，噬血现象
a. 血红蛋白<9 g/dl
b. 血小板<100×109/L
c. 中性粒细胞<1.0×109/L
4. 高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症
a. 甘油三酯 ≥ 265 mg/dl
细胞因子按捺脂蛋白脂酶
b. 纤维蛋白原 ≤ 150 mg/dl
巨噬细胞发生纤溶酶原激活物
5. 骨髓、脾或淋巴结看到噬血细胞
巨噬细胞活化
6.NK 细胞活性低或无功用
基因缺点，一过性功用妨碍
7. 铁蛋白 ≥ 500 µg/L
巨噬细胞活化
8.sCD25 (即 sIL2R)>2400 U/mL
T 细胞活化
这一组规范是为了确诊儿童 HLH 所树立的，因此在成人中或许不那么有用，例如 NK 细胞的活性在确诊成人 HLH 中价值不大，因此很少进行检测。那么高铁蛋白血症的确诊价值有多少呢？在小于 3 岁的儿童中，血清铁蛋白高于 10000ng/ml 时，敏理性 95%，且特异性高。但在成人中，其确诊价值不明。虽然铁蛋白水平正常具有较高的阴性猜测值，但高铁蛋白血症却缺乏以确诊 HLH。铁蛋白由活化的巨噬细胞排泄，除了 HLH，其他状况亦可激活巨噬细胞，例如溶血性贫血，导致巨噬细胞调度吞噬红细胞，此刻也可呈现高铁蛋白血症。
虽然噬血现象是 HLH 的标志性病理体现，但必需紧记的是噬血现象在确诊 HLH 时既不灵敏也不特异。约 25%～50% 的 HLH 患者骨髓涂片中可见到噬血细胞，而且阳性率遭到病理学家读片的影响，无 HLH 的重症患者也可见到噬血细胞。虽然如此，仍应活跃行安排活检，本例就强调了安排活检的重要性，肝活检约有 50% 的确诊价值。
近年来，多个安排提议树立愈加规范化的规范确诊继发性 HLH。Fardet 等人创立并验证了 HScore 评分，其间包含了 9 个规范，这一评分体系可在网上取得（http://saintantoine.aphp.fr/score/）。另一项依据网络的 Delphi 研讨也提出了一个相似的规范（表 2）。依据 HScore 评分，该患者有>99% 的危险得了 HLH。这些新近提出的规范都为改进成人 HLH 的确诊迈出了重要一步。
表 2. 继发性 HLH 确诊的评分体系
Hscore
Delphi 研讨
存在免疫按捺疾病
根底疾病
高热
发热
器官肿大
器官肿大
高铁蛋白血症
高铁蛋白血症
血细胞削减
血细胞削减
噬血现象
噬血现象
高甘油三酯血症
LDH 升高
低纤维蛋白原血症
AST/ALT 升高
注：评分网址 http://saintantoine.aphp.fr/score/
医治
医治 HLH 需求三步。榜首，因为或许常有威及生命的并发症，需求对症支撑医治。第二，去除诱因至关重要，这是治好该病的要害。第三，在一些严峻的病例中，有必要运用免疫按捺剂和细胞毒性药物（例如依托泊苷）来敏捷按捺炎症反响。
1980 年，依托泊苷被榜首次报导成功地医治了 2 例 HLH。随后更大的研讨对其进行了证明，并以为依托泊苷是 HLH 的规范医治。依托泊苷能够按捺 DNA 拓扑异构酶 II，使双链 DNA 开裂。在一个鼠 HLH 模型中，只要依托泊苷、甲氨蝶呤和环磷酰胺改进了症状、实验室反常和预后，而地塞米松却效果甚微。依托泊苷挑选性地去除了活化的 T 细胞，按捺了细胞因子的开释，然后改进了预后，这提示相较于按捺细胞活化，除掉 T 细胞更为有用。虽然如此，HLH 的规范医治仍包含在依托泊苷的根底上加用激素，可进一步改进高细胞因子血症和按捺炎症反响。
关于有 HLH 倾向、重复发生的 HLH 或无清晰原因者应行异体造血干细胞移植（HSCT）。在 HSCT 呈现之前的原发性 HLH，简直一切的患者均以复发和逝世而告终。1986 年，Fischer 报导了榜首例原发性 HLH 经异体 HSCT 而治好的病例。自此，HSCT 是医治儿童 HLH 的首要医治方法，并越来越多地应用于复发型及有基因易理性的成人 HLH 中。因细胞因子风暴和更高危险的移植物抗宿主反响，骨髓移植应防止用于疾病的活动期。阿仑单抗，一种 CD52 的单克隆抗体，可催毁老练的淋巴细胞，可用于预备进行移植的活动期的患者。
现在没有前瞻性的临床试验辅导成人 HLH 的医治，医治计划首要依据 HLH-94 研讨，该研讨是安排学会在小于 16 岁的无免疫按捺或恶性肿瘤的儿童中进行的一贯大规模的前瞻性研讨。成人 HLH（不包含 MAS）现在引荐 8 周的依托泊苷诱导医治（150 mg/m2），一起可联合地塞米松。一般血细胞削减不是依托泊苷运用的禁忌症。开始医治 8~12 周后可加用钙调磷酸酶的按捺剂（环孢素或他克莫司）。因为环孢素有必定的神经毒性，在不能耐受的患者中可考虑运用他克莫司。
MAS 患者一般首选激素医治，而不联合依托泊苷。如效果欠安，可加用医治相应根底风湿病的免疫按捺剂。
经过监测临床及实验室目标断定医治的应对，包含脾及淋巴结肿大是否缓解，发热有无好转，铁蛋白，sIL2R，肝功用和纤维蛋白原的动态改变。一般铁蛋白和疾病的活动度呈正相关，因此是杰出的医治监测的目标。因为依托泊苷具有较强的骨髓按捺效果，不应以三系下降来断定医治是否有用。
预后
如无医治，原发性 HLH 是致死性的。而继发性成人 HLH 的逝世率也适当高。文献报导的由各种不同计划医治的成人 HLH，30 天逝世率在 20%~44%，总逝世率在 50%～75%。其间恶性肿瘤引起的 HLH 预后最差。
总结
HLH 是因为失控的免疫反响引起的综合征，它由细胞毒效果的缺点或在免疫按捺或基因易感的布景下继发于某一种诱因此引起的疾病。成人 HLH 一般与恶性肿瘤、感染和本身免疫性疾病相关。前期辨认至关重要，如医治不及时，HLH 一般是致死性的。医治包含原发病的医治和操控过度活化的免疫反响。依托泊苷、地塞米松和 HSCT 是医治 HLH 的三大柱石。现在，仍需进一步的研讨说明 HLH 的病理生理机制以及成人 HLH 的最佳医治计划。
原文：Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Associated With Bartonella henselae Infection in an HIV-Infected Patient, Clin Infect Dis. 2016;62(6):804-6.
参考文献：
1. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis in the adult patient. Blood.2015, 7;125(19):2908-14.
2. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet 2014; 383: 1503-16.
审理：虞胜镭
专家审阅：邵凌云
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