原发皮肤淋巴瘤是较为稀有的结外淋巴瘤，具有特别的临床病理特征。英国的 Whittaker 教授在 BLOOD 杂志上发文，以 3 个病例为前言对蕈样肉芽肿（MF）及其白血病变体和 Sézary 综合征（SS）的确诊及医治进行了讨论，表 1 与表 2 总结了现有的医治挑选，表 3 与表 4 是 ISCL/EORTC 提出的分期规范，表 5 是疾病确诊之初应做查看的引荐，表 6 为各期患者的预后（表 1-6 见文后所附内容）。
临床病理学规范是 MF/SS 确诊的首要依据，一起还能够与其它稀有淋巴瘤亚型辨别；世界皮肤淋巴瘤协会（ISCL）提出病理确诊前期 MF，可是红皮病型 MF（E-MF）确诊最具应战性，常常需求重复皮肤活检。AJCC 现已选用 ISCL/EORTC 更新的分期体系，临床分期 IA-IB、无淋巴结肿大患者，不用进行更多分期查看，正确的查看要求见表 1。
粗针或切除活检可疑淋巴结能供给准确的病理评价，细针活检一般不充分；骨髓活检并非必需，除非伴有无法解释的血液学反常；简直 2/3 的患者体现为 IA-IIA，前期 MF 预后很好，约 25% 患者发展为发展期疾病，发展期患者预后很差；现已判定了多个预后因子，前期和发展期疾病各有其预后评分。
病例 1 前期 IB-IIA 中危疾病
62 岁男性，皮肤红斑和斑块病史 5 年，依照银屑病医治无效（图 1）。查看发现多形性红斑和斑块，累及肢带部位，劳累面积是体表面积（BSA）的 45%，mSWAT 评分 60，无外周淋巴结肿大，血常规淋巴细胞分类正常，人类 T 淋巴细胞病毒-1 阴性。
图 1 红斑与斑块（IB/T2b）
红斑活检见淋巴细胞滋润（CD3+CD4+CD7−CD30−，增殖指数低），表皮滋润不显着。斑块活检见中等巨细淋巴细胞亲毛囊性滋润，轻度异型性，表型共同，无大细胞转化（LCT）。斑块中发现一个 T 细胞克隆，既非红斑也非外周血来历。上述临床病理学特征与 MF 共同（亲毛囊性蕈样肉芽肿变体 ⅠB；T2b B0a）。
上述体现是许多前期患者的典型体现，可是亲毛囊性斑块（T2b）发展为发展期疾病危险更高，前期独自存在斑块（T1b/T2b）也是不良预后要素，阐明肿瘤负荷更大或是对部分医治发作耐药或许更大。依据预后指数，该患者至少具有 2 个不良预后要素，提示为中危，预期 5 年生计 87.5%。
患者承受补骨脂素和 UVA 光疗（PUVA），一周 2 次，共 16 周，达部分缓解（PR），曲面部位有斑块残留。PUVA 又进行了 3 个月，未发作进一步效果，部分放疗（8 Gy）后彻底缓解。8 个月时疾病复发，mSWAT 评分 45，由于 PUVA 反响持时短，拟改动医治，可选计划包含贝沙罗汀、干扰素（IFN-α）或电子束全身照耀（TSEB）。患者承受低剂量 TSEB（12 Gy），疾病彻底缓解且耐受杰出。
无病生计 15 个月后疾病再次复发，mSWAT 评分 50，腹股沟淋巴结可触及，PET-CT 证明腹股沟和股淋巴结低吸取活性，最大淋巴结坐落右侧腹股沟，最大径 2 cm，切除活检见皮病特征（淋巴结分期 N1，分期ⅡA）。患者承受 IFN-α 300 万单位每周 3 次医治，3 个月后获 PR，继续 IFN-α坚持医治，继续 PR 状况现已 20 个月。
假如患者疾病再次复发或发展，将考虑从头 PUVA 医治并口服贝罗沙汀坚持医治；还能够承受另一阶段低剂量 TSEB，与高剂量 TSEB（30-36 Gy）不同，低剂量 TSEB 能够重复进行；此外患者还能够挑选参与临床研讨。本例患者阐显着着皮肤劳累疾病（T2b）需求多种部分与全身医治干涉，对前期疾病但部分医治无继续反响者需全身坚持医治。
现在共同以为窄波 UVB（TLO1）医治反响率低、缓解继续时刻短，特别对斑块型危害。红斑（T1a/T2a）患者对 PUVA 反响率很高，但继续 CR 者少，并且 UVA 累积添加皮肤恶性疾病危险，坚持医治较少进一步获益。UVB 医治好加便利，较 PUVA 更安全，Whittaker 教授对红斑为主患者常常先选用 UVB 医治，反响不抱负时转为 PUVA，斑块型患者则开端就选用 PUVA。
尽管包含糖皮质激素在内的部分医治对显着的皮肤劳累疾病获益很小，可是氮芥却是一种有用的医治办法或是对其它医治的一种弥补。氮芥凝胶（0.02%）现已获 FDA 同意。
皮肤淋巴瘤对放疗高度灵敏，是 MF 的有用姑息医治手法，特别是光疗拮抗患者。大都患者的靶区为表皮和真皮，可选用低穿透性的表浅光束放疗，而较厚危害或许需求更高能量光束。低剂量医治计划（如 8～12 Gy）倾向于改进症状。一般真实的部分 MF 较少，这种危害可给予治好性部分放疗，剂量倾向于 30 Gy，大部分患者取得无病生计。
TSEB 医治仍是 MF 的最佳医治挑选之一，CR 率高、临床获益显着，但 OS 无改进。TSEB 医治需求 6～10 周，获 CR 的或许性以及医治的反响时刻跟着疾病分期添加而削减，T1 期疾病放疗 CR 率＞80%，而 T4 期则只要 30%。5 年无复发作存率 T1 为 40%～60%，而 T4 疾病短少 10%。
以往 TSEB 为高剂量，但近期数据显现低剂量也能发作很好的 RR，88%～95%，当然 CR 率低于高剂量医治，但医治反响时刻二者类似。尽管低剂量 TSEB 的 CR 率更低，但这种办法可重复进行，耐受杰出，姑息医治效果杰出。TSEB 医治后可给予 PUVA 坚持医治、部分氮芥医治以及其它医治如补骨脂素或 IFN-α。
病例 2 红皮病型疾病
60 岁男性，全身红斑 4 年，痒感显着，mSWAT 评分 140（图 2），腹股沟和腋窝淋巴结增大，PET-CT 见腋窝最大淋巴结直径 2.5 cm，中等吸取活性。淋巴结活检见皮病性改动。皮肤活检见淋巴安排 T 细胞滋润。
外周血淋巴细胞（PBL）增多，流式查看 CD4+淋巴细胞增生，CD8 细胞相对减低，CD4+CD26− 和 CD4+CD7−细胞添加，血涂片反常单个核细胞与 Sézary 细胞特征共同。一切体现契合 SS（IVA1 期）。
图 2 红皮病型（SS IVA1）
给予补骨脂素和体外光别离置换法（ECP）医治，6 个月后红斑显着改进，痒感改进，PBL 改进，PR 继续 4 个月后发展，PBL 增至 7×109/L，再次 PET-CT 见腋窝淋巴结肿大显着，吸取活性添加，粗针活检证明存在 LCT。阿仑单抗医治 12 周，皮肤、淋巴结和血液取得临床 CR，拟行减低剂量异基因移植稳固医治，因无同胞供者，所以开端寻觅无关供者。
红皮病型疾病确诊很具应战性，由于 30% 病例皮肤安排学改动无确诊含义。该病例外周血 CD4 淋巴细胞增生，皮肤、血和淋巴结中 T 细胞克隆共同，支撑 SS，流式查看和 Sézary 细胞份额也支撑 SS，E-MF 无血液累及（IIIA）或 Sézary 细胞含量低（＞5%，总数＜1.0×109/L，IIIB）。除非大细胞变体，Sézary 细胞形态学改动不显着，细胞标志也不特异，流式成果剖析很具应战性。
SS 的预后依靠是否存在淋巴劳累（IVA1 期和 IVA2 期），IVA1 期的 5 年 OS 率和疾病特异性生计率分别为 37% 和 41%，SS 中位生计 3.1 年，而 E-MF 无血液劳累者（IIIA）中位生计 4.7 年。红皮病型 SS/MF 的预后能够进一步分层，依据 3 个独立不良预后要素中位总生计从 1.5～10.2 年，不良预后要素包含年纪、淋巴结劳累和外周血劳累。
NCCN 和 EORTC 的共同以为 SS 不应将化疗作为一线医治（图 3），而免疫生物学医治可发作 30%～80% 临床反响，包含 ECP 或是 ECP 联合 IFN-α和补骨脂素，但假如存在高档别转化性疾病则对上述医治无反响。二线医治包含阿仑单抗，它对红皮病型 MF/SS 的有用性超越了发展期无外周血累及的 MF。
图 3 红斑和斑块（IB/T2b）
近期 FDA 同意组蛋白去乙酰化酶按捺剂（HDACi）伏立诺他和罗米地辛用于医治难治复发皮肤 T 细胞淋巴瘤，为 SS 的二线医治供给了新挑选。伏立诺他为口服制剂，按捺Ⅰ和Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶，ORR 为 24%～30%，58% 患者痒感削减。
最常见副反响为胃肠道或全身症状、血液学反常和味觉反常，多为轻至中度。罗米地辛 ORR 率更高，某些亚类患者能继续缓解，E-MF 和 SS 或许更有用。最近有研讨显现抗 CCR4（mogamulizumab）对难治复发 SS 效果优异。
单药化疗包含脂质体阿霉素和吉西他滨，尽管有用，但反响继续时刻短。口服甲氨喋呤和苯丁酸氮芥医治 E-MF 和 SS 也能取得姑息效果。尽管放疗和 TSEB 对红斑性疾病较少有用，可是放疗具有姑息效果，可用于皮肤肿瘤、部分大包块淋巴结或是累及口咽的疾病。
由于 MF/SS 患者有限，所以移植数据很有限，欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）和世界血液和骨髓移植中心（CIBMTR）近期发布了注册数据：规范强度异基因干细胞移植能诱导 CTCL 可继续彻底缓解，有报导选用减低强度计划处理仍可取得继续 CR。总归异基因移植关于发展期 MF 和 SS 可用作稳固医治。
病例 3 发展期疾病（IIB-IVB 期 MF）
52 岁女人，多形性红斑和斑块病史 18 个月，累及肢体和骨盆肢带区（图 4）。依据临床病理学特征确诊 MF（IB/T2bN0M0B0b）。
图 4 疾病发展（IIB）
尽管光医治很成功，但患者右腕呈现了一个 4 cm 溃疡型肿瘤（IIB/T3），活检内见中等巨细多形性 T 细胞（CD3+CD4+CD30+）非嗜表皮性滋润。PET-CT 仅仅皮肤肿瘤有活性吸取。肿瘤对放疗和 PUVA 医治有反响，达杰出 PR，5 个月后停用。患者坚持了 4 年的杰出状况。
这以后呈现大包块型腋窝淋巴结（3 cm），粗针活检见大的不典型原始淋巴样细胞（CD4+CD30+）滋润，确诊 LCT（IVA2）。PET-CT 未见其它反常，给予 CHOP 计划化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松），2 周期后取得 CR，4 周期后呈现显着的皮肤疾病复发，但淋巴结仍是彻底缓解状况。
患者体重减轻，呈现吞咽困难，PET-CT 见口咽部吸取活性添加，双下肺有几个吸取活性添加的小结节。活检证明为转化的高档别淋巴瘤（CD3+CD4−CD30+），与皮肤和淋巴结的 T 细胞克隆共同。口咽肿瘤放疗后缓解。
接下来的医治挑选包含姑息性单药化疗（吉西他滨）或是 brentuximab vedotin 临床试验。患者参与临床试验，随机分入 brentuximab vedotin 组，肺结节和皮肤肿瘤在 4 个周期医治后消失，但皮肤红斑和斑块仅是部分缓解，患者继续 brentuximab vedotin 医治，一起寻觅供者拟行减低预处理强度的异基因移植。
尽管大都前期疾病呈现慵懒进程，但仍有部分疾病呈现发展，短少 LCT 的 MF 可有 CD30 表达，这种疾病的临床进程一般为慵懒。此外假如患者以往有 MF 病史，那么 CD30 表达并不是原发皮肤间变大细胞淋巴瘤的特征。
PET 在 MF 和其它 CTCL 变体中的效果仍不清楚，但 PET 很简单检测到皮肤吸取活性添加的疾病，并且能判定大部格外周淋巴结。本例患者淋巴结活检时呈现 LCT，LCT 界说为滋润中存在＞25% 大细胞（是小淋巴细胞体积的 4 倍及以上），或是这些细胞构成显微镜下可见结节。MF 转化发作率 8%～39%，LCT 一般提示不良预后或是疾病发展。尽管 LCT 多与发展期疾病相关，但也可发作于疾病前期。
本病例强调了 MF 的临床异质性，什么时候添加医治强度也是一种应战。尽管全身多药化疗多用于发展期疾病，但对 MF 来说，联合化放疗较保存的序列医治并无生计获益，并且化疗后较早发作复发，最重要的是化疗后患者一般呈现耐药性皮肤红斑和斑块。全身医治的挑选依靠患者年纪、PS 评分、疾病发展速度、骨髓按捺危险以及分期。
许多化疗药物证明对 MF/SS 有用，包含烷化剂、蒽环类药、嘌呤类似物和足叶乙甙。尽管单药或联合化疗对发展期 MF/SS 能发作较高医治反响，但一般医治反响不能耐久。现在尚无优异的多药化疗计划可用于 MF，以 CHOP 计划为根底的化疗并不让人满意，由于发作感染、骨髓按捺危险添加，且化疗反响仅仅中度。
单药医治现在为优选，但年青难治患者或显着淋巴结肿大或内脏劳累或有躯体症状以及需求快速下降肿瘤负荷者在外。其它医治无效的发展相对缓慢的患者可考虑苯丁酸氮芥、环磷酰胺或足叶乙甙医治，对快速发展疾病，单药吉西他滨、喷司他汀或脂质体阿霉素的 ORR 为 50%～80%。
EORTC 21012 研讨显现脂质体阿霉素的 ORR 和 CR 很低，分别为 40% 和 6%，吉西他滨的 RR 率高，但骨髓按捺是问题。由于 RR 率低，缓解时刻短，化疗一般只用于姑息医治，更佳的医治战略应当选用生物医治，如干扰素或 HDACi。Brentuximab vedotin、 Denileukin diftitox（DD）、HDACi、普拉曲沙、雷那度胺或蛋白酶体按捺剂都可用作全身医治。当然患者也能够参与临床试验。
结语
尽管 MF 和 SS 的预后分层上有了很大前进，但发展期患者的医治仍十分具有应战性。MF 和 SS 一般对化疗耐药，但对生物制剂的反响率 30%~40%，但彻底且继续的医治反响稀有。
最近高通量测序研讨显现 SS 和 MF 的医治或许面对更大应战，由于多个信号途径劳累，辨别正确的小分子按捺剂进行医治必定好不容易。异基因移植对少部分患者可发作彻底临床缓解，但总的反响率仍很差。此外靶向免疫医治也是医治挑选之一。
表1 MF/SS医治挑选
表 2 Ⅲ期 MF 和 SS 的一线与二线医治引荐
一线医治
谈论
ECP
毒性有限，耐受杰出，能够经过形态学、流式细胞学和分子学研讨清晰血中的 T 细胞克隆，不合适Ⅳa 和Ⅳb 患者，甲氧沙林的副效果稀有，需求杰出的静脉通路，削减感染危险，常常与干扰素、贝沙罗汀、糖皮质激素和小剂量甲氨喋呤联合运用，疾病改进需求数周，有时数月或许也未达最大改进，继续反响常见
干扰素α
首要医治困难是耐受性和并发症，有时反响耐久，但运用不太便利，首要副效果包含疲惫、胃口减退和心情改动。引荐随访有无血细胞削减和甲状腺功用反常，运用剂量较高，可与维 A 酸、PUVA、贝沙罗汀等联用
PUVA+干扰素α
用于Ⅲ期疾病，一般不独自运用 PUVA，每周医治 2-3 次，限于有限的病灶
贝沙罗汀
见表 1，可参与 ECP 和干扰素
甲氨喋呤
见表 1
二线医治
阿仑单抗
见表 1，适宜的患者可用于一线
伏立诺他/罗米地辛
见表 1，没有数据显现参与 ECP 或干扰素
普拉曲沙
见表 1
异基因移植
适宜的患者
新药或临床试验
SS 患者，引荐用于贝沙罗汀、HDACi 和 DD 之后、化疗前
化疗
化疗计划许多，挑选首要与患者耐受性相关，大都缓解时刻较短，移植合适有挑选的患者
表 3 MF 和 SS 的 ISCL/EORTC 修订分类
TNMB 分类
皮肤
T1 有限的红斑和斑块，斑块掩盖体表面积＜10%，分为 T1a（红斑）和 T1b（红斑±斑块）
T2 红斑和斑块，斑块掩盖体表面积 ≥ 10%，分为 T2a（红斑）和 T2b（红斑±斑块）
T3 1 个或多个肿瘤（直径 ≥ 1 厘米）
T4 红斑交融，超越体表面积 80%
淋巴结
N0 临床上未见反常淋巴结，不需活检
N1 外周淋巴结反常，病理学 1 级或 NCI LN0-2
N1a 克隆阴性
N1b 克隆阳性
N2 外周淋巴结反常，病理学 2 级或 NCI LN3
N2a 克隆阴性
N2b 克隆阳性
N3 外周淋巴结反常，病理 3-4 级或 NCI LN4，克隆阴性或阳性
Nx 外周淋巴结反常，短少病理学
内脏
M0 没有内脏器官劳累
M1 内脏劳累，必需有病理学证明
血
B0 短少显着血液劳累：≤ 5% 的外周血淋巴细胞是 Sezary 细胞
B0a 克隆阴性
B0b 克隆阳性
B1 ＞5% 的外周血淋巴细胞为 Sezary 细胞，但未满意 B2 规范
B1a 克隆阴性
B1b 克隆阳性
B2 ≥ 1.0×109/L Sezary 细胞且有克隆阳性
表 4 ISCL/EORTC MF 和 SS 的修订分期
T
N
M
B
ⅠA
1
0
0
0，1
ⅠB
2
0
0
0，1
ⅡA
1，2
1，2
0
0，1
ⅡB
3
0-2
0
0，1
Ⅲ
4
0-2
0
0，1
ⅢA
4
0-2
0
0
ⅢB
4
0-2
0
1
ⅣA1
1-4
0-2
0
2
ⅣA2
1-4
3
0
0-2
ⅣB
1-4
0-3
1
0-2
表5 MF和SS的初始分期评价
初始引荐评价
体格查看包含
断定皮肤危害类型
假如只要红斑/斑块或红皮病，评价劳累皮肤占BSA的份额，留意有无溃疡性危害
假如有肿瘤，断定危害个数，累积危害体积，最大危害的尺度，身体劳累区域
评价可触及肿大的淋巴结，特别是直径≥1.5cm或是有硬度、不规则、成簇或固定的
评价器官肿大
皮肤活检
假如只能活检一处则挑选最坚固处
免疫表型至少包含：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及B细胞标志如CD20，CD30在淋巴瘤丘疹样病、间变性淋巴瘤或大细胞转化时应进行查看，假如mogamulizumab可用还应做CCR4
评价TCR基因重排的克隆性
血液查看
CBC及细胞分类，肝功、LDH、生化查看
TCR基因重排以及与皮肤克隆是否存在联系
剖析反常淋巴细胞，Sezary细胞肯定计数以及流式细胞学评价（包含CD4+/CD7或CD4+/CD26-）
印象学查看
T1N0B0、健康且无特异性器官症状者及T2N0B0、有限皮肤劳累者，印象学查看只限于胸片或外周淋巴结超声，证明无淋巴结肿大
除了IA期或有限的T2期、无淋巴结肿大或血液劳累的患者，一切患者都要承受胸腹盆腔CT±FDG-PET以进一步评价有无淋巴结肿大、内脏劳累或反常化验查看
假如患者不合适CT查看，可选用MRI查看
淋巴结活检
直径≥1.5cm或有硬度、不规则、成簇或固定的淋巴结应切除活检
活检方位：皮肤劳累区域最大的引流淋巴结优先，假如FDG-PET存在，取SUV最高淋巴结；若无更多印象学信息、多个淋巴结增大且巨细类似，则活检次序为颈部、腋窝和腹股沟
剖析：光镜评价病理改动、流式细胞学和TCR基因重排
表6 MF/SS预后
分期
5年OS，%
10年OS，%
ⅠA
94~100
88
T1a
97
91
T1b
91
80
ⅠB
73~86
70
T2a
85
75
T2b
81
64
ⅡA
78
52
ⅡB
40-65
34
ⅢA
47-60
37
ⅢB
40-56
25
ⅣA1
37-48
18
ⅣA2
18-33
15
ⅣB
18-39
NR
