对立之争：重症感染与多重耐药
重症感染是导致脓毒症患者休克和逝世的重要原因。在美国，每年因重症感染的财政开销在 1210～2630 亿美元之间，超越整个国家医疗保健开销的 8%。研讨标明，与活化蛋白 C，抗凝血酶 III 以及胰岛素强化医治等新式疗法比较，抗生素医治更能进步患者生存率、改进预后。但随着抗生素的广泛运用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、产超广谱 β-内酰胺酶（ESBL）和产碳青霉烯酶革兰阴性菌等多重耐药菌不断呈现，细菌的耐药问题日益严峻。因而，怎么合理地运用抗菌药物，优化抗菌医治计划，成为值得考虑的临床问题。
图 1 细菌耐药的发作
图片来历：Centers for Disease Control and Prevention
PK/PD 模型简介
药代动力学-药效动力学（Pharmacokinetic-pharmacodynamic,PK/PD）模型于 1979 年由 Sheiner 等人提出，它将 PK 参数和 PD 参数结合，首要研讨药物的体内代谢、药物效应及两者的相关，反映药物进入机体后的动态改动。优化 PK/PD 不但能进步药物效果，还能削减耐药菌的呈现，但有关 PK/PD 靶值的断定及运用还存在争议。澳大利亚昆士兰大学（The University of Queensland）Jason 等人根据很多的研讨根据，对 PK/PD 模型参数进行优化，提出了更易被临床运用的给药计划，其研讨结果于 2015 年宣布在《呼吸和重症监护医学研讨会》（SEMINARS IN RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE）论文集上。
描绘药物有用性的 PK/PD 参数首要包含:（1）给药距离内游离药物浓度超越最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）的时刻（fT> MIC）（2）峰浓度（maximum drug concentration ，C max）与 MIC 比值（3）24 h 内浓度 - 时刻曲线下面积（area under the concentration–time curve ，AUC）与 MIC 的比值。根据抗菌药物的效果特性，将其分为浓度依靠型和时刻依靠型。详细如图 2 所示。
图 2 抗生素浓度 - 时刻曲线中根本药代动力学和药效学参数阐明
AUC: 浓度 - 时刻曲线下面积； C max，最大药物浓度；C min，最小药物浓度;
MIC: 最低抑菌浓度; T>MIC: 药物浓度高于 MIC 的时刻
防骤变浓度（mutant prevention concentrations，MPC）是指避免骤变耐药菌株被挑选性富集扩增所需的最低抑菌浓度，即最不灵敏骤变菌的 MIC 值。当药物浓度高于 MPC 时，可在成功医治的一起，削减细菌耐药骤变的呈现。研讨标明，与 AUC 0–24/MIC 比较， 将 AUC0–24/MPC 作为给药计划的根据更能按捺骤变细菌的发作，由于进步药物浓度后，细菌有必要发作两次及以上的骤变才干成长，然后处理了耐药问题。
「挑选窗」一词最早由 Baquero 提出，首要指能使耐药骤变菌很多增殖和富集的抗生素浓度规模。研讨者发现，它的规模可被清晰界定，即在 MIC 和 MPC 之间，因而将其命名为骤变挑选窗（Mutant Slelection Window，MSW）。MSW 与耐药骤变之间的相关如图 3 所示。
图 3 药物浓度 - 时刻曲线中的骤变挑选窗（MSW）和防耐药骤变浓度（MPC）
MSW 为灵敏菌 MIC 和最不灵敏菌 MIC（MPC）的抗生素浓度规模。
区域 A：当药物浓度低于 MIC 时，无抗生素挑选压力，也无耐药骤变呈现
区域 B：当药物浓度在骤变挑选窗内（MSW）时，即便医治成功，也或许呈现耐药骤变
区域 C：当药物浓度高于 MPC，不只医治成功，耐药骤变菌的成长显着按捺
Cmax: 最大药物浓度; C min: 最小药物浓度; MIC: 最低抑菌浓度
MPC 和 MSW 标明，医治方针不该仅仅「医治成功率」，还应包含「约束耐药骤变菌扩增富集」。据此，能够经过优化给药计划，如调整剂量，联合用药以缩小 MSW，然后削减耐药的发作。
不同抗生素的 PK/PD 优化参数值
不同品种的抗生素选用的 PK/PD 优化目标有所不同。根据抗生素效果和避免耐药骤变，作者给出了各类抗生素的 PK/PD 目标的优化值及其规模。详细如表 1 所示。
表 1 根据医治成功率和避免耐药骤变各类抗生素的 PK/PD 优化运用
AUC0–24 /MIC，24 h 药物浓度-时刻曲线面积与最低抑菌浓度比值；
AUC0–24 /MPC，24 h 药物浓度-时刻曲线面积与防耐药骤变浓度比值；
C max/MIC: 最大药物浓度和最低抑菌浓度比值； T >MIC: 给药距离内药物浓度超越 MIC 的时刻；
tMSW，骤变挑选窗时刻占给药距离时刻的百分比
a 除非还有阐明，表格中的值均为非蛋白结合的游离部分
b 数据来历于动物体内研讨，不同类型细菌选用的感染模型或许不同。假如数据为某个规模或特定的值，则标明来历于不同的研讨，详细可见相应的参考文献
c 数据来历于临床研讨，招募的患者人群或许不同。假如 PK/PD 目标为某个规模或特定的值，则标明来历于不同的研讨，详细可见相应的参考文献
d 数据来历于临床前研讨，不同类型细菌或许选用不同的体内或体外感染模型。详细可见相应的参考文献
e 陈述的值为总药物浓度
运用 PK/PD 原理优化给药计划
抗生素联合疗法
尽管选用抗生素联合疗法医治感染患者很常见，但有关它的运用仍存在争议。支持者以为它可经过抗生素的协同效果进步灭菌才能，按捺病原体的毒素和酶的生成，然后杀灭更多的病原体，但也有研讨以为联合疗法的疗法并不优于单一疗法，乃至损害更大。因而，选用抗生素联合疗法需考虑病况的严峻程度。关于病况不太严峻的患者，单一疗法已满足，而关于严峻感染患者，联合用药或许是更优的挑选。耐药按捺方面，合理的联合医治可削减耐药骤变菌的增殖和富集。Epstein 等人提出两种以上具有不同灭菌机制的抗生素（药物浓度高于 MIC）联合运用时，可有用缩小乃至「封闭」MSW，然后按捺骤变的呈现。
医治时刻
越来越多的临床前研讨标明长时刻运用抗生素给药可促进耐药骤变菌的发作，即超越某一规模后，运用抗生素的时刻越长，杀灭耐药菌就越难。研讨以为，继续给药 4～5 天足以到达最佳的抗菌效果，并可按捺耐药菌的发作，假如超越 10 天，耐药菌不断呈现，就需求不断进步给药浓度。但是，关于一些骨髓炎和心内膜炎等深层感染患者来说，长时刻的抗生素医治必不可少。因而，怎么在医治时刻、耐药性和医治效果中到达平衡值得考虑，也需求更多的研讨数据进行弥补。
给药途径和剂量的改动
在延伸医治期间抗菌药物保持有用的露出浓度或添加% fT> MIC（给药期间游离药物浓度在 MIC 以上所占的时刻百分比）关于医治危重患者十分必要。临床前和临床 PK/PD 研讨标明，在给药距离内，传统静脉推注给药到达的抗生素灭菌效果并非最佳，而延伸输注（EI）或接连输注（CI）可进步药物的露出时刻，进而进步效果。此外，在选用延伸输注时，应尽量挑选较高剂量的计划，由于假如选用小剂量延伸输注的方法，有或许使峰浓度落在 MSW 之内，导致耐药的呈现。
小结
PK/PD 可作为衡量药物效果的重要目标。优化后的 PK/PD 计划不只能最大化药物对灵敏菌的杀灭效果，还能有用按捺耐药菌的发作。当然，现在有关其临床运用的数据较为有限，因而在拟定抗菌药物医治计划时，应一起考虑病菌的品种，患者的病况等，然后在最大化药物对灵敏菌杀灭效果的一起，削减耐药的发作。
文章编译于：
Abdul-Aziz M H, Lipman J, Mouton J W, et al. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development[C]//Seminars in respiratory and critical care medicine. Thieme Medical Publishers, 2015, 36(01): 136-153.
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