近来，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了 2016 年临床肿瘤发展陈述，其间癌症免疫医治尤为杰出，被评为 2015 年癌症研讨的首要发展。陈述具体介绍了近期免疫医治的突破性发展及对未来的展望，本篇将就此进行具体介绍。
继在黑色素瘤的医治获得发展后，免疫医治现已可运用于许多癌症的医治中。即便关于那些现已用尽了一切传统疗法的患者来说，免疫疗法也能阻挠癌症的添加，并且一般只要细微的不良反响。
一个多世纪曾经，科学家们想象经过操作人体免疫体系来进犯癌症，但这项使命充满了应战与波折。在免疫医治能够安全有用的运用之前，癌症生物学和免疫体系仍需更深化地了解。
跟着肿瘤免疫医治根底研讨日益增多，越来越多的临床实验也相继呈现。现在主要有两大医治战略正在探究之中，均在曩昔的一年中获得了重大效果——首先是开释身体的自然免疫反响以对立癌症，其次是协助免疫体系发现并炸毁癌症细胞。
免疫检查点按捺剂：增强对癌症的免疫应对
过度活泼的免疫体系会导致过度的炎症反响和本身免疫性疾病的发作。人体本身运用免疫检查点（immune checkpoint）来操控免疫反响的强度和继续时刻，最大极限地削减对健康安排的危害。一些肿瘤能够发作相同的分子，然后按捺对立肿瘤的免疫反响。
免疫检查点按捺剂开释致瘤制动因子，以进犯恶性肿瘤，使其间止成长。这些医治办法在许多种癌症中显出可喜的效果，包含黑色素瘤和肺癌。
第一个获 FDA 同意的免疫检查点按捺剂是易普利单抗（ipilimumab），能阻滞 CTLA-4 分子，导致免疫反响的广泛增强，包含对癌细胞的进犯。现在新的药物以不同的免疫检查点为靶点，如 PD-1。医治机制为阻挠癌症细胞附着到免疫细胞的 PD-1 蛋白上，然后增强抗肿瘤免疫反响，且不良反响较少。
1. 黑色素瘤免疫医治更进一步：比较和联合医治
到 2014 年末，三种检查点按捺剂已被 FDA 同意用于医治晚期黑色素瘤：易普利单抗、纳武单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）。全体而言，这些新药物现已超越了传统的黑色素瘤医治的效果。可是，尽管这些药物确实延伸了某些患者的寿数，但晚期黑色素瘤依然是无法治好的。
2015 年，研讨者比较了这三种药物，探究了怎么使其全体效益最大化——单药医治仍是联合医治。
易普利单抗是一种 CTLA-4 免疫检查点按捺剂，是第一种延伸晚期黑色素瘤患者生命的药物。但最近的依据标明 PD-1 按捺剂——纳武单抗和派姆单抗或许更有用。例如，在最近的一项 III 期研讨中，承受派姆单抗医治的患者的 1 年生计率为 68% 和 74%（取决于医治计划），而承受易普利单抗医治的患者为 58%。
在一项 III 期研讨中，承受了纳武单抗医治的患者，其肿瘤缩小了 32%，而只承受了规范化疗的患者缩小了 11%。纳武单抗的严峻不良反响包含胰腺和肝酶升高（ALT、AST 酶）、贫血和疲惫，而化疗有更严峻的血液毒性，包含白细胞削减（中性粒细胞削减、血小板削减）和贫血。纳武单抗的严峻不良反响发作率低于化疗。
更广泛地说，这些研讨效果标明，肿瘤患者对一种类型的免疫检查点按捺剂的应对消失，或许依然获益于另一个不同的检查点按捺剂。事实上，一些专家以为，结合免疫疗法或许是晚期黑色素瘤患者最有用的战略。联合医治比易普利单抗单药医治更长效的操控肿瘤成长，但严峻不良反响发作率更高（分别为 54% 和 24%）。
一同，一项较大的 III 期临床实验中，纳入了近 1000 名未承受过癌症医治的晚期黑色素瘤患者，效果显现疾病恶化的中位时刻分别为 11.5 个月（易普利单抗联合纳武单抗）、7 个月（纳武单抗单药）和 3 个月（易普利单抗）。不良反响发作率与之前的研讨一起——免疫联合医治最高。
他们发现，关于 PD-1 蛋白水平高的患者，纳武单抗单药医治的效果与联合医治效果类似，而关于 PD-1 蛋白水平低的患者，联合医治使患者获益多于单药医治。
2. 肺癌医治新模式
2015 年，免疫疗法在肺癌中的效果已超越了黑色素瘤。探究针对 PD-1 或 PD-L1 免疫检查点蛋白的临床实验远景大好。
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关逝世的主要原因。尽管晚期肺癌依然是无法治好的，但靶向医治，如表皮成长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）按捺剂，或许有助于操控肿瘤成长。可是，现在只要一小部分有特定的遗传反常的患者可获益于靶向医治。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型，占总数的 85%。关于现在以铂为根底的化疗，均匀寿数只要约 10 个月。初始医治后患者的疾病假如恶化，多烯紫杉醇化疗只能供给细微的生计改进。此外，化疗的不良反响太大，患者难以承受。越来越多的研讨依据标明，免疫医治能够更长时刻的操控晚期癌症，且不良反响较少。
2015 年 3 月，FDA 同意了纳武单抗用于含铂双药联合化疗医治后恶化的鳞状细胞癌患者。该同意是根据一项随机查询的效果——与规范二线化疗比较，免疫医治显着进步了全体中位生计期（分别为 9 个月和 6 个月），1 年生计率进步了近一倍（分别为 42% 和 24%）。
另一个随机对照实验标明，医治晚期非鳞 NSCLC 患者，纳武单抗能够供给类似的获益。与规范化疗比较，纳武单抗进步了中位生计时刻（分别为 12.2 个月和 9.4 个月）。这一临床实验也标明，那些 PD-L1 水平较高的肿瘤患者获益更多。
一般来说，比较于多西他赛，患者更能耐受纳武单抗，且不良反响较少。2015 年 10 月，FDA 同意纳武单抗用于承受铂类为根底的化疗恶化后的非鳞状非小细胞肺癌患者。2015 年 9 月，FDA 同意派姆单抗用于恶化的晚期 PD-1 阳性非小细胞肺癌的医治。
前期的陈述标明，纳武单抗和派姆单抗作为晚期非小细胞肺癌的初始医治也或许有用。
一种新的免疫检查点按捺剂，atezolizumab，也在晚期非小细胞肺癌的医治中显现出可喜的效果。atezolizumab 经过阻断肿瘤细胞的 PD-L1 蛋白起效果。在前期的研讨中，承受 atezolizumab 医治的患者的中位生计期为 12.6 个月，承受多西他赛医治的为 9.7 个月。
在其他的研讨中， PD-L1 水平较高的肿瘤患者从免疫医治中获益较多，其间位生计期高于承受多西他赛的患者（分别为 15.5 个月和 11.1 个月）。相反，PD-L1 水平较低的患者的中，与多西他赛比较，atezolizumab 没有显着延伸生计期。atezolizumab 的不良反响少于多西他赛，最常见的严峻不良反响是 atezolizumab 相关肺炎和 AST 水平升高。
3. 扩展检查点按捺剂的或许性
（1）膀胱癌
在曩昔的三十年中，医治晚期膀胱癌的发展甚微。大多数晚期膀胱癌患者为老年人（确诊年纪中位数为 73 岁），许多人患有肾功能危害。因而，许多患者抛弃化疗，以避免化疗的不良反响。不能耐受化疗的患者及初化疗后肿瘤恶化的患者预后较差。
一项临床研讨给晚期膀胱癌的医治带来期望。PD-L1 免疫检查点按捺 atezolizuma 能够村苏缩小肿瘤——许多在开端医治后的几周内。相同地，atezolizumab 关于 PD-L1 水平高的患者特别有用，反响的中位时刻比典型的化疗时刻要长得多。
最常见的医治相关的不良反响为胃口下降和疲惫。严峻的不良反响，如衰弱和血液学反常（血小板削减和血磷下降），约有 4% 的患者发作。
2014 年，FDA 同意 atezolizumab 用于医治 PD-L1 阳性的晚期膀胱癌。
（2）肾癌
晚期肾癌是另一种恶性肿瘤，迫切需要更好的医治办法。成人最常见的肾癌类型为肾细胞癌（RCC）。在确诊时，近三分之一的患者现已有远处搬运，很难医治，因而，新药的研制火烧眉毛。
最近的研讨标明，PD-1 免疫疗法很有远景。在一项随机实验中，纳武单抗使约 20% 的搬运性肾通明细胞癌患者的肿瘤缩小，中位生计期延伸至 25 个月，比靶向医治延伸了近 1 年。疲惫是最常见的不良反响。
2015 年 11 月，FDA 同意纳武单抗用于晚期 RCC 的医治。
（3）肝癌
肝癌是全世界癌症逝世的第二大原因，其最常见的类型的肝细胞癌（HCC）。唯一被 FDA 同意用于晚期肝癌的药物，索拉非尼，仅仅能添加 3 个月的生计期。上一年有陈述称，纳武单抗医治搬运性 HCC 很有远景。
在一项小型研讨中，近 20% 的患者承受纳武单抗医治后肿瘤显着缩小，其间有 2 名患者肿瘤彻底消失。该反响可继续 9 个月乃至更长时刻。1 年后，62% 承受纳武单抗医治的患者依然存活。索拉菲尼的前史肿瘤反响率仅为 2～3%，而纳武单抗为 30%。
严峻的不良反响包含 ALT、AST、脂肪酶水平升高。
这些前期的研讨效果标明，免疫疗法或许是一种有用的医治晚期肝癌的手法。
（4）头部和颈部癌症（HNC）
复发搬运性 HNC 人预后很差。现有的医治办法包含化疗和靶向药物西妥昔单抗，均匀生计期为 10～12 个月。全体而言，很少有患者对这些医治有应对，且不良反响显着。
前期研讨发现，PD-1 免疫检查点按捺剂对 HNC 患者有用。在一项小的实验中，约 25% 的患者在承受派姆单抗医治后肿瘤体积缩小。而西妥昔单抗的临床呼应率低于 13%。尽管在这一人群中，派姆单抗的毒性与其他实验中类似，但只要 10% 的患者呈现严峻的不良反响，如面部肿胀和肺炎。
或许相同重要的是，不管 HNC 是否与人乳头瘤状病毒（HPV）相关，这些药物均有用。众所周知，HNC 的一个亚组呈 HPV 阳性，其对规范医治的应对显着优于 HPV 阴性患者。可是在本项实验中，不管是对 HPV 阳性仍是阴性的患者，派姆单抗均有用。
（5）血液肿瘤：霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤是淋巴体系的肿瘤，在 2 个年纪组中最常见：15～40 岁（尤其是 20 多岁的年轻人）和 55 岁以上。承受现有的初始医治后，患者的五年生计率为 80%，且很少复发。可是一旦当霍奇金淋巴瘤复发就愈加难以医治，复发的患者一般会承受额定的化疗、放射医治或干细胞移植。
新的研讨数据标明，免疫医治，特别是阻断 PD-1，或许在复发性霍奇金淋巴瘤的医治中发挥效果。此外，据估测，某些反常基因使霍奇金淋巴瘤特别简单受 PD-1 阻断。一项关于成人复发性霍奇金淋巴瘤研讨支撑这一假说。
本实验中，简直一切的患者均曾承受过三个或更多的医治，包含干细胞移植、靶向药物。值得注意的是，绝大多数对纳武单抗发作应对，17% 的患者肿瘤彻底消失。6 个月后，只要 14% 的患者有疾病发展。
最常见的医治相关的不良反响为皮疹和血小板削减。严峻的不良反响非常稀有。
4. 基因反常对 PD-1 免疫医治应对更佳
具有更多基因骤变的肿瘤或许引发更激烈的免疫反响，因为它们具有更多的被免疫体系识别为外源物质的蛋白（抗原）。黑色素瘤、膀胱癌和肺癌是骤变最多的几种癌症。
在某些患其他癌症的患者中，肿瘤具有许多因为基因反常（错配修正缺点）导致的骤变，导致细胞修正损害的才能被损坏。上一年的一项小型实验初次证明错配修正缺点的肿瘤更易受 PD-1 封闭。
研讨人员发现，派姆单抗对多种类型的错配修正缺点肿瘤均有用，如结肠癌、子宫内膜癌、壶腹癌、十二直肠癌及胃癌等。五分之七的患者对派姆单抗有应对，均匀疾病发展时刻为 5.4 个月。
本实验中派姆单抗的毒性类似于其他实验。严峻的不良反响，如低蛋白血症、血细胞削减（贫血和淋巴细胞削减）和肠梗阻，发作在 41% 的患者中。
5. 错配修正缺点：癌症遗传学的新认知改变了麦克的日子
麦克·切特尔有 Lynch 综合征宗族史，四年前他初次得知患了十二直肠癌和结肠癌。他开端了一系列的医治——开端是杂乱的外科手术，其次是化疗。一年后，癌症分散到肝脏，所以他承受了第2次手术，医师在他的腹部发现 26 个肿瘤。
后续的医治包含各种化疗计划，发作了多种副效果——厌恶、吐逆、神经病变和「化疗脑」。可是，一切的医治都失利了。2 年前，麦克被奉告癌细胞现已分散到骨头，肝脏其他部分也有分散。
「搬运太敏捷了，」麦克回忆说，「我一瘸一拐，乃至不能转脖子，实在太痛苦了。」
Diaz 博士主张麦克参加一项关于基因错配修正缺点的研讨，企图断定该肿瘤是否对派姆单抗灵敏。参加实验 2～3 个月后，麦克的症状开端衰退，能够滚动脖子、自己走路了。
跟曾经的化疗比较，新的医治副效果最小，也更便利——每两周输液半小时，而不是 4～5 小时的输液化疗。麦克参加实验的时刻现已将近 2 年，承受了完好的针对医治，简直一切的肿瘤都小时了。
研讨人员估计，在未来的几年内，其他基因错配修正缺点的患者也将从中获益，该项研讨的效果将对癌症患者发作更广泛的影响。参看上述「基因反常对 PD-1 免疫医治应对更佳」部分，更深化了解关于解救麦克的实验——这也是本年最大的癌症发展。
新式免疫疗法增强免疫体系
1. 用于医治血液肿瘤的 T 细胞疗法
除了免疫检查点按捺剂，研讨人员正在探究其他免疫医治办法，一切这些都是以细胞为中心的。一种一起的新的免疫医治办法，抗体 blinatumomab，附着在白细胞上的两种不同的蛋白质：CD19 B 细胞和 CD3 T 细胞。经过这中办法，该抗体将癌症杀伤 T 细胞与恶性 B 细胞白血病细胞联系到一同。
在一项前期实验中，近三分之一复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者在承受 blinatumomab 后得到了彻底缓解。该应对反响继续时刻长，许多患者继续超越 6 个月。
实验的参加者患有一种不常见但侵袭性强的 ALL——费城染色体阴性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。在这些效果的根底上， 2014 年 12 月，FDA 同意 blinatumomab 用于医治这种难治性疾病。
尽管仍需更多的研讨来断定其是否能进步生计率，但好像免疫医治将会在 ALL 医治中发挥重要效果。未来的研讨方向包含探究在病程的前期运用 blinatumomab，以及与其他疗法的联合运用。
另一种一起的新办法是所谓的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法。这种办法包含从患者收集 T 细胞，并在实验室中将其基因重组，最终输回患者体内。从头编程的 T 细胞开释特定的蛋白质，使他们能够找到并进犯体内的癌细胞。
一项关于成人及儿童 ALL 的研讨中，30 名患者中 27 人在承受该项医治后获得了彻底缓解，19 人的缓解时刻继续了长达 2 年。全体而言，78% 的患者在承受 CAR T 细胞医治后均匀存活 6 个月。
另一项研讨中，15 名患有化疗耐药 DLBCL 或其他血液肿瘤患者中，有 12 人对 CD-19 CAR T 细胞发作应对，8 名患者的肿瘤彻底消失。此外，因为 CAR T 细胞或许会导致很大的毒性，如发热、低血压、精力紊乱和神经体系不良反响，因而现在只能在专业临床中心运用。
2. 癌症疫苗：脑肿瘤医治新办法
胶质母细胞瘤是一种不行治好的侵袭性脑肿瘤。大多数患者被确诊时已处于晚期阶段，尽管手术和化疗在初期有用，但跟着时刻的推移癌症不行避免地恶化。一旦复发后，均匀生计时刻仅为 1.5 年。
研讨人员一直在探究医治脑肿瘤的新途径，包含免疫医治，如疫苗，将开释一种触发特定免疫反响的物质。不同于预防性疫苗，如 HPV 疫苗，该种医治性癌症疫苗的方针是不是为了避免癌症，而是协助免疫体系找到并进犯它。
一项 II 期实验效果标明，医治性癌症疫苗能够改进复发性胶质母细胞瘤患者的预后。rindopepimut 疫苗能够对立特定的基因骤变（EGFRvIII）的恶性胶质瘤。该骤变发作在约四分之一胶质母细胞瘤中，不会发作在健康的脑安排中。
在这项研讨中，患者承受疫苗及靶向药物贝伐珠单抗一起医治，均发作了免疫反响。与承受贝伐单抗单药医治的患者比较，接种了疫苗的患者肿瘤缩短更显着、疾病恶化间期更长、中位生计期更长（分别为 12 个月和 8.8 个月）。rindopepimut 疫苗最常见的毒性反响为打针部位轻度打针反响。
2015 年头，FDA 同意 rindopepimut 为 EGFRvIII 阳性胶质母细胞瘤的指定疗法。用于医治其他癌症，包含乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、肾脏、胰腺癌、前列腺癌和血液肿瘤等的疫苗也在探究中。
继续免疫医治研讨
总归，免疫医治研讨的巨大发展预示着传统医治支柱（化疗、放疗及手术医治）之外的另一大医治支柱的鼓起。与化疗和靶向医治比较，免疫医治具有更长效操控肿瘤成长的潜力，并且副效果更少。
运用患者自己的免疫体系来对立癌症好像更有用。但迄今为止，在很多研讨中，只要少量患者获益于免疫医治办法，研讨人员正在探究进步更多患者预后的办法。此外，还需更长时刻的随访来评价这些医治办法真实的临床好处。
附 方针焦点：扩展癌症研讨，以包括更多的老年人
在美国，超越 60% 的癌症发作在 65 岁以上的人群中，这一人群在未来几年内会呈指数添加。可是，老年人癌症医治的依据甚少，简直没有专门为老年人规划的实验。
2015，ASCO 发布方针声明，要求联邦组织和癌症研讨范畴的扩展的临床实验，包括更多老年人，并提出五个重要主张：
（1）运用临床实验来改进老年人医治的依据根底
（2）运用研讨规划和根底设施来进步老年人医治的依据根底
（3）FDA 官方添加对老年人癌症研讨的影响与需求
（4）添加老年人癌症临床实验中临床医师的招募
（5）运用杂志方针鼓舞研讨人员继续陈述研讨参加者的年纪散布和健康危险概略
方针焦点：21 世纪医治法案
经过 ASCO 一年多的活跃评论，美国众议院经过了 21 世纪医治法案。假如参议院经过并签署成为法令，该法案将加快新疗法的研制并为癌症患者带来期望。
21 世纪的医治法案经过鼓舞运用互操作性的电子健康记载、发起数据同享——这是患者护理的要害，来促进大数据和精准医学的发展。该法案还经过加大研讨经费的投入来加强国家维盛研讨院和 FDA，这对癌症发展至关重要。
